Volume 3, No. 3 • Outubro de 2020   Issue PDF

O efeito da anestesia geral no cérebro em desenvolvimento: é hora de amenizar a preocupação?

Luke S. Janik, MD

Veja o artigo original no link a seguir: https://www.apsf.org/article/the-effect-of-general-anesthesia-on-the-developing-brain-appreciating-parent-concerns-while-allaying-their-fears/

BebêO efeito da anestesia geral no cérebro em desenvolvimento é provavelmente o problema de segurança do paciente mais controverso, discutido e amplamente publicado e um desafio enfrentado pela comunidade de cuidados anestésicos pediátricos nos últimos 20 anos. A possibilidade do aparecimento de resultados neurodesenvolvimentais negativos após a exposição à anestesia pôs em dúvida a segurança intrínseca dos principais agentes anestésicos, gerando uma preocupação compreensível para os pais e anestesiologistas. Em outubro de 2016, o Boletim da Anesthesia Patient Safety Foundation (APSF) abordou essas preocupações em um artigo chamado “The Effect of General Anesthesia on the Developing Brain: Appreciating Parent Concerns While Allaying Their Fears” (O efeito da anestesia geral no cérebro em desenvolvimento: compreendendo as preocupações dos pais e minimizando os receios).1 Na edição de hoje, revisitamos o assunto da neurotoxicidade da anestesia com foco em três estudos recentes e suas implicações para a prática clínica diária dos anestesiologistas.

Em 2016, a U.S. Food & Drug Administration (FDA) emitiu um alerta de Comunicação de Segurança do Medicamento avisando que o “uso repetido ou prolongado de medicamentos para sedação e anestesia geral durante cirurgias ou procedimentos em crianças com menos de 3 anos ou em mulheres grávidas durante o terceiro trimestre pode afetar o desenvolvimento do cérebro da criança.”2 O novo rótulo contendo a advertência foi aplicado a quase todos os agentes anestésicos usados atualmente, incluindo sevoflurano, isoflurano, desflurano, propofol, midazolam e quetamina. Quando a FDA emitiu essa advertência, não havia evidências clínicas definitivas que comprovassem que os agentes anestésicos causavam resultados neurodesenvolvimentais negativos. Em vez disso, a advertência foi emitida principalmente com base nos inúmeros dados de estudos com animais de várias espécies que demonstravam uma associação entre a exposição à anestesia e a lesão neurológica, como perda generalizada de neurônios, perda de oligodendrócitos e sinaptogênese prejudicada durante um período de rápido desenvolvimento cerebral.3–5 Os estudos com animais também demonstraram uma relação entre a exposição precoce à anestesia e cognição, comportamento e aprendizado prejudicados.4,5

Embora preocupantes, os dados dos animais não podem ser transferidos de maneira simplista para os humanos. A dose e a duração da exposição à anestesia nos animais são consideravelmente maiores do que o padrão em um bebê ou uma criança na sala de cirurgia. Os modelos animais não apresentam a monitorização fisiológica precisa, a ventilação controlada e os esforços de ressuscitação usados na prática clínica. Além disso, cada modelo animal tem uma “janela de vulnerabilidade” diferente durante o desenvolvimento cerebral, sendo difícil de correlacionar com o desenvolvimento cerebral humano.

No momento da emissão da advertência da FDA, os dados clínicos consistiam majoritariamente em estudos observacionais retrospectivos que comparavam os resultados neurodesenvolvimentais (por exemplo, cognição, comportamento e aprendizado prejudicados) dos indivíduos expostos à anestesia na idade jovem a um grupo correspondente e não exposto à anestesia. Os resultados foram variados e conflitantes. Alguns estudos não mostraram associação entre a exposição precoce à anestesia e os resultados neurodesenvolvimentais, sugerindo que uma única exposição rápida à anestesia não apresenta efeitos negativos ao desenvolvimento cerebral das crianças.6–8 No entanto, outros estudos sugeriram que a exposição à anestesia pode resultar em déficits neurocognitivos, principalmente nas crianças muitos novas expostas a várias anestesias.9–11 Conforme afirmado pela FDA no alerta de Comunicação de Segurança do Medicamento, os estudos observacionais têm muitas limitações e não podem comprovar uma relação entre causa e efeito.2 O controle das variáveis de confusão, incluindo peso ao nascer, idade gestacional, escolaridade e idade dos pais, status socioeconômico, renda e etnia, foi muito difícil nesses estudos.

Nos últimos cinco anos, três estudos bem elaborados e marcantes se esforçaram para minimizar essas limitações, e seus achados coletivos sugerem que uma única exposição rápida de crianças à anestesia geral é provavelmente segura:

  1. O Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment (Avaliação Neurodesenvolvimental de Crianças Expostas à Anestesia, PANDA) foi um estudo multicêntrico, retrospectivo e de observação que comparou a função cognitiva global (QI) de crianças saudáveis expostas a uma única anestesia geral antes dos três anos em relação a seus irmãos e irmãs não expostos.12 Ao utilizar a correspondência entre irmãos e irmãs, o estudo PANDA minimizou os efeitos das variáveis de confusão, como histórico genético, status socioeconômico, idade e escolaridade dos pais e renda familiar. Um total de 105 pares de irmãos e irmãs participaram do estudo, e o teste de QI foi feito quando eles tinham entre 8 e 15 anos de idade. Não houve diferença significativa nas pontuações de QI entre os grupos. Além disso, não houve diferenças significativas nos resultados secundários da função neurocognitiva, incluindo memória e aprendizado, velocidade motora e de processamento, função visual e espacial, atenção, execução de ações, linguagem e comportamento.12
  2. O Mayo Anesthesia Safety in Kids (Estudo da Mayo sobre Segurança da Anestesia em Crianças, MASK) foi um estudo retrospectivo e de observação que comparou a inteligência geral e os resultados neurodesenvolvimentais em três grupos de crianças: 1) nunca expostas à anestesia; 2) expostas uma vez antes dos três anos; e 3) expostas várias vezes antes dos três anos.13 Os autores usaram um criterioso emparelhamento por escore de propensão nos grupos para minimizar as variáveis de confusão e realizaram uma bateria abrangente de avaliações neuropsicológicas. Eles verificaram que a exposição à anestesia antes dos três anos, uma e várias vezes, não estava associada aos déficits na inteligência em geral.13 As exposições únicas não foram associadas aos déficits em outros domínios neuropsicológicos.13 No entanto, várias exposições foram associadas a uma redução moderada nas habilidades motoras finas e velocidades de processamento, e os pais dessas crianças relataram mais dificuldades de leitura e comportamento.13
  3. O estudo da anestesia geral ou anestesia local com o paciente acordado na infância (GAS) é o único ensaio controlado randomizado sobre esse assunto até hoje. Nesse ensaio internacional e multicêntrico, bebês saudáveis com idade pós-menstrual inferior a 60 semanas (nascidos de uma gestação com duração mais longa que 26 semanas) que passaram por reparo da hérnia inguinal foram randomizados para receber anestesia geral com sevoflurano ou anestesia local com os pacientes acordados.14 O resultado principal foi o quociente de inteligência (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Third Edition) com cinco anos e o resultado secundário foi a pontuação cognitiva composta (Bayley Scales of Infant and Toddler Development III) com dois anos.14 Em 2016, o resultado secundário não mostrou evidências de que a exposição à anestesia com sevoflurano por menos de 1 hora na infância aumentava o risco de resultado neurodesenvolvimental negativo com dois anos em relação à anestesia local com os pacientes acordados.15 Em 2019, o resultado principal não demonstrou diferença no quociente de inteligência das crianças expostas à anestesia geral em relação à anestesia local com os pacientes acordados.14 A advertência da FDA (e o momento em que foi realizada) foi controversa e pegou muitos anestesiologistas de surpresa.

Em 2007, 2011 e 2014, a FDA se reuniu com um grupo de especialistas para aconselhá-los sobre o problema da neurotoxicidade induzida pela anestesia. Mais de dois anos depois da última reunião de consultoria do grupo de especialistas, a FDA emitiu uma advertência de Comunicação de Segurança do Medicamento sobre o possível risco de neurotoxicidade induzida pela anestesia. O curioso é que essa advertência veio logo depois dos resultados animadores do estudo PANDA12 e do resultado secundário do GAS.15 Geralmente, as Comunicações de Segurança do Medicamento da FDA se baseiam em dados clínicos significativos,16 mas nesse caso não havia evidência clínica definitiva de neurotoxicidade em humanos. A advertência da FDA se baseava em um risco potencial, não em um risco conhecido.

A intenção da FDA era “informar melhor o público sobre esse possível risco”,2 mas a advertência teve consequências. A FDA reconheceu que as cirurgias obrigatórias em crianças deveriam acontecer, mas avisou que “era preciso considerar o adiamento das cirurgias eletivas em crianças pequenas quando apropriado”.2 Muitos pediatras, cirurgiões e anestesiologistas acharam essa recomendação simplista demais e desprovida de orientações baseadas em evidências. Alguns especialistas alertaram que a advertência da FDA poderia expor os médicos a um risco maior de negligência, independentemente da decisão de prosseguir com a anestesia ou adiar o procedimento.17 (As miringotomias devem ser adiadas sabendo que as deficiências auditivas secundárias à otite recorrente podem causar déficits de aprendizado? A amigdalectomia para evitar a apneia do sono moderada deve ser adiada se a própria apneia do sono pode afetar os resultados neurocognitivos? Se a criança desenvolver alguma dificuldade de aprendizado quando for mais velha, serei responsabilizado por ter prosseguido com a cirurgia? Serei responsabilizado por ter adiado a cirurgia?) Afinal, a discussão sobre riscos e benefícios se torna mais desafiadora quando os médicos devem considerar um risco sem fundamentação. Do mesmo modo que um advogado se sentiria desconfortável em defender seu cliente supondo que ele é “culpado até que se prove o contrário”, os anestesiologistas foram colocados na posição desafiadora de defender o uso adequado dos agentes anestésicos que foram fortemente estigmatizados como neurotóxicos após a advertência da FDA.

É comum conversar com os pais sobre a neurotoxicidade induzida pela anestesia. Uma pesquisa com mais de 200 pais observou que 60% relatam algum grau de preocupação de que a anestesia geral afetará o neurodesenvolvimento do filho.18 Como os anestesiologistas estão abordando essas conversas? Um estudo realizado em instituições de ensino para crianças nos EUA forneceu percepções sobre as atitudes dos anestesiologistas e o processo de consentimento informado no país inteiro.19 Entre os entrevistados, 91% falavam sobre o assunto “apenas se os pais perguntassem”, enquanto 6% falavam sobre isso sempre, sendo que a maioria das conversas ocorria momentos antes da cirurgia. Além da conversa direta com o anestesiologista, 1/3 dos participantes encaminhava os pais à SmartTots Consensus Statement (Declaração de Consenso da SmartTots)20 e 1/3 apresentava pontos de discussão específicos do departamento. A maioria dos participantes não discutia o adiamento de cirurgias “eletivas” com os pais e escolhiam não oferecer a eles um “limite de idade seguro”. Apenas 20% dos participantes documentava a conversa no prontuário médico, e algumas instituições conversavam especificamente sobre o risco no consentimento por escrito.

Com base nos dados disponíveis, uma única exposição rápida à anestesia geral em crianças com menos de três anos não causa resultados neurodesenvolvimentais negativos. Os anestesiologistas e os pais devem ficar tranquilos com os achados dos estudos PANDA, MASK e GAS. Contudo, ainda existem dúvidas em relação aos bebês e às crianças que precisam de anestesias prolongadas ou de várias anestesias. Nessa população vulnerável, podem ocorrer deficiências neurodesenvolvimentais moderadas após a exposição à anestesia10,11,13, e mais pesquisas são necessárias para entender melhor as possíveis consequências clínicas nos cuidados perioperatórios. Os pesquisadores também estão estudando a curva de dose-resposta dos agentes anestésicos em relação aos resultados neurodesenvolvimentais. O ensaio TREX é um estudo de controle randomizado que compara os resultados neurodesenvolvimentais da dose padrão de sevoflurano com a dose baixa de sevoflurano e deve ser concluído em 2022. Além disso, pode ser que o foco da pesquisa mude para a conduta da anestesia em vez do tipo e da via da anestesia. O papel da hipotensão intraoperatória, hipoxia transitória, desarranjos metabólicos, controle de glicose e manutenção da temperatura nos resultados neurodesenvolvimentais são questões importantes que ainda não foram respondidas.

Os anestesiologistas que prestam cuidados a crianças devem estar preparados para abordar as preocupações dos pais e devem se familiarizar com os resultados tranquilizadores dos estudos PANDA, MASK e GAS. Os pais com preocupações devem ser encaminhados a recursos confiáveis, como o site da SmartTots (https://www.smarttots.org), uma parceria entre a International Anesthesia Research Society e a FDA que disponibiliza materiais informativos aos pais e médicos.20 Prestar cuidados a bebês e crianças é um privilégio, e os anestesiologistas devem compreender as preocupações dos pais e amenizar seus receios relacionados aos efeitos da anestesia geral no cérebro em desenvolvimento.

 

Luke Janik, MD, é professor assistente clínico no Departamento de Anestesia e Medicina Intensiva na University of Chicago e anestesiologista pediátrico responsável no Departamento de Anestesiologia, Medicina Intensiva e Medicina da Dor no NorthShore University HealthSystem.

O autor não apresenta conflitos de interesse.

Referências

  1. Janik LS. The effect of general anesthesia on the developing brain: appreciating parent concerns while allaying their fears. APSF Newsletter. 2016;31;38–39. https://www.apsf.org/article/the-effect-of-general-anesthesia-on-the-developing-brain-appreciating-parent-concerns-while-allaying-their-fears/ Accessed August 12, 2020.
  2. FDA Drug Safety Communication: FDA review results in new warnings about using general anesthetics and sedation drugs in young children and pregnant women, 2016. Available at: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm532356.htm Accessed May 8, 2020.
  3. Sanchez V, Feinstein SD, Lunardi N, et al. General anesthesia causes long-term impairment of mitochondrial morphogenesis and synaptic transmission in developing rat brain. Anesthesiology. 2011;115:992–1002.
  4. Jevtovic-Todorovic V, Hartman RE, Izumi Y, et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits. J Neurosci. 2003;23:876–82.
  5. Paule MG, Li M, Allen RR, et al. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys. Neurotoxicol Teratol. 2011;33:220–30.
  6. Hansen TG, Pedersen JK, Henneberg SW, et al. Academic performance in adolescence after inguinal hernia repair in infancy: a nationwide cohort study. Anesthesiology. 2011;
    114:1076–85.
  7. Hansen TG, Pedersen JK, Henneberg SW, et al. Educational outcome in adolescence following pyloric stenosis repair before 3 months of age: a nationwide cohort study. Pediatric Anesthesia. 2013;23 883–890.
  8. Bartels M, Althoff RR, Boomsma DI. Anesthesia and cognitive performance in children: no evidence for a causal relationship. Twin Res Hum Genet. 2009;12:246–253.
  9. Ing C, DiMaggio C, Whitehouse A, et al. Long-term differences in language and cognitive function after childhood exposure to anesthesia. Pediatrics. 2012;130:476–485.
  10. Flick RP, Katusic SK, Colligan RC, et al. Cognitive and behavioral outcomes after early exposure to anesthesia and surgery. Pediatrics. 2001;128:1053–1061.
  11. Wilder RT, Flick RP, Sprung J, et al. Early exposure to anesthesia and learning disabilities in a population-based birth cohort. Anesthesiology. 2009;110:796–804
  12. Sun LS, Li G, Miller TLK, et al. Association between a single general anesthesia exposure before age 36 months and neurocognitive outcomes in later childhood. JAMA. 2016;315: 2312-2320.
  13. Warner DO, Zaccariello MJ, Katusic SK, et al. Neuropsychological and behavioral outcomes after exposure of young children to procedures requiring general anesthesia: The Mayo Anesthesia Safety in Kids (MASK) Study. Anesthesiology. 2018;129:89–105.
  14. McCann ME, de Graaff JC, Dorris L, et al. GAS Consortium: Neurodevelopmental outcome at 5 years of age after general anaesthesia or awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): An international, multicentre, randomised, controlled equivalence trial. Lancet. 2019;393:664–677.
  15. Davidson AJ, Disma N, de Graaff JC, et al. and the GAS consortium. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2016;387:239–250.
  16. Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA Drug Safety Communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother. 2012;10:264–627.
  17. McAbee GN, Donn SM. FDA warning on anesthesia calls attention to malpractice risks associated with medications, failure to timely refer. AAP News. September 27, 2017.
  18. Koh JH, Daniel P, Bong CL. Parental perception on the effects of early exposure to anaesthesia on neurodevelopment. Anaesthesia. 2019;74:51–56.
  19. Ward CG, Hines SJ, Maxwell LG, et al. Neurotoxicity, general anesthesia in young children, and a survey of current pediatric anesthesia practices at US teaching institutions. Pediatric Anesthesia. 2016;26:60–65.
  20. Consensus statement on the use of anesthetic and sedative drugs in infants and toddlers. SmartTots. October 2015 Available at: http://smarttots.org/wp-content/uploads/2015/05/ConsensusStatementV10-10.2017.pdf Accessed May 15, 2020.