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El efecto de la anestesia general en el cerebro en desarrollo es, probablemente, el problema de seguridad del paciente más controvertido, más ampliamente analizado y de mayor difusión al que la comunidad de la anestesia pediátrica se ha enfrentado en las últimas dos décadas. La posibilidad de resultados adversos en el neurodesarrollo después de la exposición a la anestesia ha planteado el interrogante de la seguridad intrínseca de los anestésicos principales, lo que da lugar a que los padres y los profesionales de la anestesia tengan preocupaciones justificadas. En octubre de 2016, en el Boletín informativo de la Fundación para la Seguridad del Paciente de Anestesia (APSF), se trataron estas preocupaciones en el artículo titulado “El efecto de la anestesia general en el cerebro en desarrollo: entender las preocupaciones de los padres y apaciguar sus miedos”.1 En la publicación de hoy, repasamos el tema de la neurotoxicidad de la anestesia, con un enfoque en tres estudios recientes y sus implicaciones en la práctica clínica diaria de los profesionales de la anestesia.
En 2016, la FDA de los EE. UU. emitió un comunicado de seguridad de los medicamentos, en el que advertía que “el uso reiterado o prolongado de medicamentos de sedación o anestesia general durante cirugías o procedimientos en niños menores de 3 años o en mujeres que transitan su tercer trimestre de embarazo podría afectar el desarrollo cerebral de los niños”.2 La nueva advertencia se aplicó a casi todos los anestésicos usados en la medicina moderna, incluyendo sevoflurano (sevoflurane), isoflurano (isoflurane), desflurano (desflurane), propofol, midazolam y ketamina (ketamine). Cuando la FDA hizo esta advertencia, no había datos clínicos definitivos que mostraran que los anestésicos provocaban resultados adversos en el neurodesarrollo. En su lugar, la advertencia estaba principalmente impulsada por los abrumadores datos de estudios en distintas especies de animales que demostraban una asociación entre la exposición a anestésicos y lesiones neurológicas, como la pérdida generalizada de neuronas, la pérdida de oligodendrocitos y el deterioro de la sinaptogénesis en un período de desarrollo cerebral rápido.3-5 Los estudios en animales también demostraron una relación entre la exposición temprana a anestésicos y el deterioro en la cognición, el comportamiento y el aprendizaje.4,5
Aunque sean preocupantes, los datos de animales no pueden trasladarse fácilmente a los humanos. La dosis y la duración de la exposición a la anestesia en modelos animales son considerablemente más altas que aquellas que se usan generalmente en bebés o niños pequeños en el quirófano. A los modelos animales les faltan el monitoreo fisiológico preciso, la ventilación controlada y los intentos de reanimación que son de uso rutinario en la práctica clínica. Además, cada modelo animal tiene un “período de vulnerabilidad” diferente durante el desarrollo del cerebro, lo que es difícil de correlacionar con el desarrollo del cerebro humano.
En el momento de la advertencia de la FDA, los datos clínicos consistían ampliamente en estudios observacionales retrospectivos, en los que se comparaban los resultados del neurodesarrollo (p. ej., discapacidades cognitivas, del comportamiento y del aprendizaje) en personas expuestas a la anestesia a temprana edad con los de una cohorte emparejada sin exposición. Los resultados fueron variables y contradictorios. En algunos estudios, no se observó una asociación entre la exposición temprana a la anestesia y los resultados del neurodesarrollo, lo que indica que una exposición única y breve a la anestesia a una edad temprana no tiene efectos negativos en el desarrollo del cerebro.6-8 Sin embargo, otros estudios indicaban que la exposición a la anestesia puede provocar deficiencias neurocognitivas, particularmente en niños expuestos varias veces a la anestesia a una edad temprana.9-11 Como la FDA lo reconoció en su comunicado de seguridad de los medicamentos, los estudios observacionales tienen muchas limitaciones y no pueden demostrar causalidades.2 Se demostró que, en estos estudios, era muy difícil controlar los factores de confusión, incluyendo el peso al nacer, la edad gestacional, la edad/educación de los padres, la situación socioeconómica, los ingresos y la etnia.
En los últimos cinco años, en tres estudios trascendentales y bien diseñados, se hizo un gran esfuerzo por minimizar estas limitaciones, y sus hallazgos colectivos indican que una exposición única y breve a la anestesia general en niños puede ser segura:
- El estudio Evaluación del Neurodesarrollo con la Anestesia Pediátrica (Pediatric Anesthesia Neurodevelopment Assessment, PANDA) era un estudio multicéntrico, retrospectivo y observacional, en el que se comparaba la función cognitiva global (CI) de niños sanos que estuvieron expuestos a la anestesia general una sola vez antes de los tres años con la de sus hermanos que nunca estuvieron expuestos.12 Mediante este emparejamiento entre hermanos, el estudio PANDA minimizó los efectos de las variables de confusión, como los antecedentes genéticos, la situación socioeconómica, la edad/educación de los padres y los ingresos familiares. Se incluyó un total de 105 pares de hermanos en el estudio, y se hizo un examen de CI en aquellos que tenían entre 8 y 15 años. Los grupos no tuvieron diferencias significativas en las puntuaciones de CI. Además, no hubo diferencias significativas en los resultados secundarios de función neurocognitiva, incluyendo la memoria/el aprendizaje, la motricidad/velocidad de procesamiento, la función visoespacial, la atención, la función ejecutiva, el lenguaje y el comportamiento.12
- El Estudio de Seguridad de la Anestesia en Niños de Mayo Clinic (Mayo Anesthesia Safety in Kids, MASK) era un estudio observacional y retrospectivo, en el que se comparaban los resultados de neurodesarrollo e inteligencia general en tres grupos de niños: aquellos que nunca estuvieron expuestos a la anestesia, aquellos que estuvieron expuestos una vez antes de los tres años y aquellos que estuvieron expuestos varias veces antes de los tres años.13 Los autores usaron un método riguroso de emparejamiento de cohortes basado en la propensión para minimizar las variables de confusión, y administraron una serie completa de evaluaciones neuropsicológicas. Descubrieron que la exposición a la anestesia —única o en varias oportunidades— antes de los tres años no estaba asociada a las deficiencias en la inteligencia general.13 Las exposiciones únicas no estaban asociadas a las deficiencias en otras áreas neuropsicológicas.13 Sin embargo, las exposiciones múltiples estaban asociadas a una disminución moderada en las capacidades de motricidad fina y en las velocidades de procesamiento, y los padres de estos niños informaron de mayores dificultades con la lectura y el comportamiento.13
- El estudio de Anestesia General o Regional en la Infancia (General Anaesthesia or Awake-Regional Anaesthesia in Infancy, GAS) es el único ensayo controlado y aleatorizado sobre este tema hasta la fecha. En este estudio multicéntrico internacional, se aleatorizó a bebés sanos de menos de 60 semanas de edad posmenstrual (nacidos después de las 26 semanas de gestación) que se hicieron una reparación de hernia inguinal para que recibieran anestesia general a base de sevoflurano (sevoflurane) o anestesia regional.14 El resultado principal era un coeficiente de inteligencia (Escala Wechsler de Inteligencia para Preescolar y Primaria, 3.ª edición [Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, Third Edition]) a los cinco años, y el resultado secundario era un puntaje compuesto de cognición (Escala Bayley de Desarrollo de Bebés y Niños Pequeños, 3.ª edición [Bayley Scale of Infant and Toddler Development, Third Edition]) a los dos años.14 En 2016, el resultado secundario no mostró indicios de que la exposición a la anestesia con sevoflurano (sevoflurane) durante menos de una hora en niños aumentara el riesgo de resultados adversos en el neurodesarrollo a los dos años en comparación con la anestesia regional.15 En 2019, el resultado principal no mostró diferencias en el coeficiente de inteligencia de niños expuestos a anestesia general con respecto a la anestesia regional.14 La advertencia de la FDA, y el momento en que la hizo, era controvertido y tomó por sorpresa a muchos profesionales de la anestesia.
La FDA se reunió con un panel de expertos en 2007, 2011 y 2014 para asesorarlos sobre el problema de la neurotoxicidad inducida por la anestesia. Posteriormente, más de dos años después de la última reunión con el panel de asesores expertos, la FDA emitió el comunicado de seguridad de los medicamentos en el que advertía sobre el posible riesgo de neurotoxicidad provocada por la anestesia. Curiosamente, su advertencia se hizo poco después de los resultados alentadores del estudio PANDA12 y los resultados secundarios del estudio GAS.15 Por lo general, los comunicados de seguridad de los medicamentos de la FDA se basan en datos clínicos significativos,16 pero, en este caso, no había datos clínicos definitivos de neurotoxicidad en humanos. La advertencia de la FDA se basó en un riesgo posible, no en uno conocido.
La intención de la FDA era “informar mejor al público de este posible riesgo”,2 pero su advertencia tuvo consecuencias ulteriores. La FDA reconoció que debían hacerse las cirugías necesarias en los niños, pero advirtió que “se debía considerar retrasar las cirugías en niños pequeños cuando fuera médicamente posible”.2 Muchos profesionales de pediatría, cirugía y anestesia consideraron que esta recomendación estaba sobresimplificada y le faltaba orientación basada en evidencia. Algunos expertos médicos incluso manifestaron que la advertencia de la FDA podía exponer a los profesionales de la salud a un mayor riesgo de mala praxis, independientemente de su decisión de seguir adelante con la anestesia o retrasar el procedimiento.17 (¿Debería retrasarse la colocación de tubos de miringotomía sabiendo que las deficiencias auditivas a causa de la otitis recurrente pueden causar deficiencias del aprendizaje? ¿Debería retrasarse la amigdalectomía para la apnea del sueño moderada, cuando este trastorno del sueño puede afectar los resultados neurocognitivos? Si un niño sufre una discapacidad del aprendizaje en las etapas posteriores de su vida, ¿me considerarán responsable por haber procedido de todos modos? ¿Me considerarán responsable por haber retrasado el procedimiento?). A fin de cuentas, el análisis de riesgos y beneficios se vuelve más difícil cuando se les pide a los médicos que consideren riesgos infundados. Al igual que los abogados se sentirían incómodos defendiendo a sus clientes con la suposición de que son “culpables hasta que se demuestre lo contrario”, los profesionales de la anestesia quedan en la difícil posición de defender el uso adecuado de anestésicos que, según la advertencia de la FDA, fueron muy estigmatizados como neurotóxicos.
Las conversaciones con los padres sobre la neurotoxicidad inducida por la anestesia se volvieron frecuentes. En una encuesta a más de 200 padres, se halló que el 60 % informó de que le preocupaba que la anestesia general afectara el neurodesarrollo de sus hijos.18 ¿Cómo enfrentan estas conversaciones los profesionales de la anestesia? Mediante un estudio de las instituciones de formación pediátrica en los EE. UU., se obtuvo una perspectiva de las actitudes de los profesionales de la anestesia y del proceso de consentimiento informado a nivel nacional.19 De los encuestados, el 91 % hablaba del tema “solo si le preguntaban”, mientras que el 6 % hablaba del tema de manera habitual, y la mayoría de estas conversaciones ocurrían momentos antes de la cirugía. Además de la conversación directa con los profesionales de la anestesia, un tercio de los encuestados remitió a los padres a la declaración de consenso de SmartTots,20 y un tercio tenía temas de debate específicos a nivel departamental. La mayoría de los encuestados no hablaba con los padres sobre retrasar cirugías “electivas” y decidía no mencionarles “un límite de edad seguro”. Solo el 20 % de los encuestados documentaba sus conversaciones en el expediente médico, y solo en unas pocas instituciones se hablaba específicamente del riesgo en el consentimiento escrito.
Según los datos disponibles, una exposición única y breve a la anestesia general en niños menores de tres años no provoca resultados adversos en el neurodesarrollo. Los hallazgos de los estudios PANDA, MASK y GAS deben dar tranquilidad a los profesionales de la anestesia y a los padres por igual. Sin embargo, aún quedan preguntas sobre los bebés y los niños pequeños que necesitan recibir anestesia varias veces o de manera prolongada. En esta población vulnerable, pueden ocurrir deterioros moderados en el neurodesarrollo después de la exposición a la anestesia,10,11,13 por lo que es necesario hacer más investigaciones para entender mejor qué implicaciones clínicas, si las hay, podría tener esto en la atención perioperatoria. Los investigadores también estudian la curva dosis-respuesta de los anestésicos en los resultados del neurodesarrollo. El estudio TREX es un ensayo de control aleatorizado en curso en el que se comparan los resultados del neurodesarrollo con dosis estándar de sevoflurano (sevoflurane) frente a dosis bajas de este mismo fármaco, y se espera que finalice en 2022. Además, es posible que veamos un cambio en el enfoque de la investigación hacia el uso de un anestésico, en lugar del tipo de anestesia y la vía de administración. El papel de la hipotensión intraoperatoria, la hipoxia transitoria, los trastornos metabólicos, el control de la glucosa y el mantenimiento de la temperatura sobre los resultados del neurodesarrollo son preguntas importantes que siguen sin responderse.
Los profesionales de la anestesia que atienden a niños deben estar preparados para tratar las preocupaciones de los padres y estar familiarizados con los resultados alentadores de los estudios PANDA, MASK y GAS. Se debe remitir a los padres preocupados a recursos confiables, como el sitio web de SmartTots (https://www.smarttots.org), una asociación entre la Sociedad Internacional de Investigación de la Anestesia (International Anesthesia Research Society) y la FDA con material informativo para los padres y los profesionales médicos.20 La atención de bebés y niños pequeños es un privilegio, y los profesionales de la anestesia deben reconocer las preocupaciones de los padres y apaciguar sus miedos en relación con los efectos de la anestesia general en el cerebro en desarrollo.
Luke Janik, MD, actualmente es profesor clínico auxiliar en el Departamento de Anestesia y Cuidados Intensivos de la University of Chicago y anestesiólogo pediátrico en el Departamento de Anestesiología, Cuidados Intensivos y Medicina del Dolor del NorthShore University HealthSystem.
El autor no tiene conflictos de intereses.
Referencias
- Janik LS. The effect of general anesthesia on the developing brain: appreciating parent concerns while allaying their fears. APSF Newsletter. 2016;31;38–39. https://www.apsf.org/article/the-effect-of-general-anesthesia-on-the-developing-brain-appreciating-parent-concerns-while-allaying-their-fears/ Accessed August 12, 2020.
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