¿Cómo es la anafilaxis causada por la cefazolina? Un ejemplo de la vida real

Una mujer afroamericana de 50 años acudió a una clínica de alergias e inmunología tras dos sospechas de episodios moderados de anafilaxis antes de una artroplastia de la cadera derecha programada en otro hospital. No informó de otros antecedentes médicos. En sus antecedentes de medicamentos, se destacaba la administración de larga duración de 20 mg de rosuvastatina y 500 mg de paracetamol por vía oral según fuera necesario. En la primera ocasión, recibió 2 g de vancomicina y 1 g de cefazolina antes de la artroplastia de cadera programada. No le habían administrado sedación ni anestésicos. Unos minutos después la infusión con cefazolina, presentó rubefacción en la piel, hinchazón en la cara y en los labios, e hipotensión. Recibió una dosis única de 0,3 mg de epinefrina por vía intramuscular, y 50 mg de difenhidramina y 125 mg de hidrocortisona por vía intravenosa, y se la transfirió a la unidad de cuidados intensivos para que estuviera en observación un día más. Diez días después, se volvió a intentar prepararla para la artroplastia de la cadera derecha y, esta vez, recibió 2 g de cefazolina (sin vancomicina) y, en cuestión de minutos, presentó hinchazón en la cara y rubefacción. De inmediato, se le administraron 0,3 mg de epinefrina por vía intramuscular y 50 mg de difenhidramina por vía intravenosa, y quedó en observación por varias horas, sin que se produjera otro episodio similar. Dos meses después, la atendieron en la clínica de alergias, donde le hicieron una prueba de punción intraepidérmica con cefazolina seguida de una prueba intradérmica con penicilinas, cefazolina y ceftriaxona (figura 1). En la prueba de punción intraepidérmica, dio levemente positivo por hipersensibilidad a la cefazolina y, en la prueba intradérmica, dio claramente positivo por hipersensibilidad a la cefazolina, pero dio negativo por los demás reactivos. Toleró las pruebas de provocación con amoxicilina y cefalexina, ambas en una dosis de 250 mg por vía oral. En función de estos datos, se le diagnosticó anafilaxis causada por cefazolina y se le indicó que era seguro que recibiera penicilinas y cefalosporinas que no fueran cefazolina, y que también era seguro que recibiera vancomicina. Recalcamos que había que registrar de forma clara que la cefazolina le causaba una reacción grave (anafilaxia) en todos los expedientes médicos electrónicos y en los registros de farmacia, y que debería usar una pulsera de alerta médica.

¿Cómo se puede identificar la hipersensibilidad perioperatoria?

Las reacciones por hipersensibilidad perioperatoria (POH) son episodios inesperados e impredecibles que se producen de repente y sin advertencia. La gravedad de las reacciones puede variar desde reacciones leves hasta una anafilaxis grave, que puede ser mortal en algunos casos. La incidencia de la POH varía mucho y según el país de origen, y algunos estudios recientes indican una incidencia de 1 en 10 000.² La mayoría de los casos de POH se consideran alergias, debidas a la activación de los mastocitos por la IgE. Sin embargo, los mecanismos que no dependen de la IgE y que activan a los mastocitos también podrían producirse por muchos medicamentos que se administran en el período perioperatorio. Hace poco, se demostró que el receptor del gen X2 acoplado a la proteína G y relacionado con Mas (MRGPRX2) causa reacciones a determinados medicamentos, como los bloqueantes neuromusculares, la vancomicina, las fluoroquinolonas y los opioides. Los métodos de contraste radiológico también podrían causar la activación de los mastocitos sin la intervención de la IgE.

Las reacciones por POH suelen causar problemas cardiovasculares o respiratorios, incluyendo señales de hipotensión, taquicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. También pueden producirse reacciones mucocutáneas, como eritema, urticaria o angioedema, pero se las puede pasar por alto debido a los paños quirúrgicos que cubren al paciente. Los síntomas cardiorrespiratorios no son específicos de la POH y podrían aparecer por diversos motivos, como los medicamentos, la hipovolemia, una enfermedad respiratoria subyacente y reiterados intentos de intubación. Recientemente, un panel de expertos formado por profesionales de anestesia y alergistas creó un sistema de puntuación clínica para ayudar a determinar las probabilidades de que una reacción se deba a la POH (tabla 1).³ Una escala ponderada con puntos a favor y en contra de la POH se tabula en función de los parámetros clínicos y arroja una puntuación que indica las probabilidades de que se produzca una reacción de hipersensibilidad inmediata. Se evaluó el contenido, el criterio y la validez discriminante del sistema de puntuación, pero no se hizo una validación externa independiente.³

Tabla 1: Sistema de puntuación clínica para las sospechas de reacciones por hipersensibilidad perioperatoria.*

Aparato cardiovascular (CVS) (elija entre hipotensión, hipotensión grave o paro cardíaco si corresponde y, luego, marque las demás opciones que correspondan)	Puntos
Hipotensión severa	6
Hipotensión	4
Paro cardíaco	9
Taquicardia	2
Una respuesta deficiente o inconstante de la hipotensión a las dosis habituales de simpaticomiméticos administrados para tratar la hipotensión farmacológica durante la anestesia (p. ej., efedrina, fenilefrina, metaraminol)	2
Un ecocardiograma que indique un corazón hiperdinámico y con llenado insuficiente	2
Recurrencia o empeoramiento de la hipotensión después de recibir otra dosis de un medicamento que se había administrado antes del episodio inicial	1
Factores cardiovasculares de confusión (marque todas las opciones que correspondan)
Dosis excesiva de un medicamento o anestésico	-2
Hipovolemia producida en la cirugía o hipovolemia relativa debida al ayuno/la deshidratación prolongados	-1
Enfermedad grave que predispone a la hipotensión	-1
Medicamentos que afectan a las respuestas cardiovasculares durante la anestesia	-2
Anestesia regional neuroaxial (epidural/raquídea)	-1
Aparición de hipotensión después de un aumento de la presión máxima en las vías aéreas durante la ventilación mecánica de los pulmones	-2
Aparato respiratorio (RS) (elija entre broncoespasmo o broncoespasmo grave si corresponde y, luego, marque las demás opciones que correspondan)
Broncoespasmo	2
Broncoespasmo severo	4
Recurrencia o empeoramiento del broncoespasmo después de recibir otra dosis de un medicamento que se había administrado antes del episodio inicial	1
Broncoespasmo que ocurre antes de usar instrumentos en la vía aérea (después de haber determinado que no había obstrucción en las vías aéreas)	2
Factores respiratorios de confusión
Enfermedad respiratoria asociada a la vía aérea reactiva	-1
Intentos prolongados o reiterados de intubación traqueal	-1
Dosis insuficiente de medicamentos para reducir las respuestas de la vía aérea antes del uso de instrumentos	-1
Problemas dérmicos/mucosos (D/M) (marque todas las opciones que correspondan)
Urticaria generalizada	4
Angioedema	3
Eritema generalizado	3
Una erupción generalizada produce picazón en un paciente despierto que no ha recibido anestesia epidural/raquídea con opioides	1
Factores dérmicos/mucosos de confusión
Angioedema en un paciente que recibe inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA)	-3
Combinaciones (elija una sola opción como máximo)**
CVS >2 y RS >2	5
CVS >2 y D/M >2	5
RS >2 y D/M >2	5
CVS >2 y RS >2 y D/M >2	8
Momento de aparición (elija una sola opción como máximo)
Aparición de problemas cardiovasculares o respiratorios en un plazo de 5 minutos tras la administración por vía intravenosa del posible factor desencadenante de la reacción	7
Aparición de problemas cardiovasculares o respiratorios en un plazo de 15 minutos tras la administración por vía intravenosa del posible factor desencadenante de la reacción	3
Aparición de problemas cardiovasculares o respiratorios en un plazo de 60 minutos tras la administración del posible factor desencadenante de la reacción por una vía que no era intravenosa	2
Aparición de problemas cardiovasculares o respiratorios más de 60 minutos después de la administración del posible factor desencadenante de la reacción por una vía que no era intravenosa	-1
Probabilidades de que se produzca una reacción inmediata por hipersensibilidad	Puntuación total (neta)
Casi seguro	>21
Muy probable	Entre 15 y 21
Probable	Entre 8 y 14
Poco probable	<8
*Tabla modificada de Hopkins, P. M., Cooke, P. J., Clarke, R. C. y otros. Puntuación clínica consensuada para las sospechas de reacción inmediata por hipersensibilidad perioperatoria. Br J Anaesth. 2019;123(1):e29-e37. **Para que la puntuación de uno de los 3 sistemas o aparatos (CVS, RS, D/M) contribuya a la puntuación combinada, la puntuación neta de ese sistema o aparato debe ser >2. La puntuación neta es la suma de las puntuaciones de problemas presentes, menos la suma de las puntuaciones de los factores de confusión en las puntuaciones de dicho sistema o aparato.

La prueba de laboratorio más útil para confirmar una reacción de hipersensibilidad inmediata es el análisis de triptasa en suero. La triptasa es una proteinasa que liberan los mastocitos durante la anafilaxia y es un indicio específico de la activación de los mastocitos. Lo ideal es obtener el nivel de triptasa en un plazo de 2 horas desde la reacción; este no se verá afectado por los medicamentos administrados para tratar la reacción. Los niveles altos de triptasa tienen altos valores predictivos positivos (82 %-99 %) para la anafilaxis en las sospechas de reacciones perioperatorias.⁴ No obstante, los pacientes pueden tener anafilaxis sin tener un nivel alto de triptasa (>11,4 ng/ml). Un nivel de triptasa >7,35 ng/ml tiene un valor predictivo positivo del 99 % para la POH en pacientes con colapso cardiovascular grave o paro cardíaco. Un nivel inmediato de triptasa en suero mayor de ([1,2 × nivel inicial de triptasa en suero] + 2) puede ayudar a confirmar la anafilaxis (en especial, en los pacientes con niveles inmediatos de triptasa normales) y tiene un valor predictivo positivo del 94 % para la POH. En ocasiones, pueden producirse reacciones graves, incluso si los mastocitos se activan sin la intervención de IgE, como cuando la vancomicina se infunde de forma rápida.⁵ En aproximadamente el 10 % de los casos, el nivel de triptasa en suero puede ser elevado cuando hay activación de los mastocitos sin intervención de IgE.

Aunque existen muchas causas de la POH, los antibióticos, los bloqueantes neuromusculares y los desinfectantes son algunas de las causas más frecuentes que se documentan a nivel internacional.² No obstante, en los EE. UU., la cefazolina es la causa de POH identificada con mayor frecuencia, ya que se informa de que está asociada a >50 % de los casos de POH, y que puede producirse con la primera exposición a la cefazolina.⁶ No se ha determinado la vía de sensibilización a la cefazolina. Es importante reconocer que, en la actualidad, se considera que la mayoría de los episodios de anafilaxis causada por cefalosporinas están relacionados con las cadenas laterales R1. La cefazolina tiene cadenas laterales R1 y R2 que son específicas y que no están presentes en ningún otro betalactámico administrado en Norteamérica. Teniendo en cuenta esto, los pacientes alérgicos a la cefazolina no suelen ser alérgicos a la penicilina ni a otras cefalosporinas.⁶

¿Por qué es importante hacer pruebas en el contexto de la hipersensibilidad perioperatoria?

Tras una sospecha de reacción alérgica en el contexto perioperatorio, es fundamental usar todos los recursos de diagnóstico en investigación para identificar el fármaco que la causó. En primer lugar, es posible que el evento haya ocurrido antes de la cirugía y que esta se haya cancelado en el momento de la reacción alérgica, pero es necesario o recomendable hacerla de todos modos. En segundo lugar, incluso si la cirugía específica se llevó a cabo a pesar de la reacción, la mayoría de los pacientes volverán a requerir anestesia en el futuro. Según las recomendaciones por consenso a nivel internacional de un panel de expertos formado por profesionales de anestesia y alergistas, se aconseja hacer una evaluación completa de alergias (idealmente con la colaboración de los profesionales de anestesia y alergistas) para todos los pacientes que presenten reacciones alérgicas perioperatorias.⁷ Se considera que el momento ideal para la evaluación de alergias es aproximadamente 4 semanas después del episodio. Sin embargo, esta recomendación no está basada en la evidencia, y una evaluación realizada hasta 6 meses después del evento, como mínimo, sigue siendo útil.⁸ En el caso de los pacientes alérgicos a las cefalosporinas, aproximadamente el 60 % al 80 % pierde la reactividad a las pruebas cutáneas 5 años después del episodio de anafilaxia aguda.⁹

Es importante que el alergista tenga acceso a todo el record de anestesia y al informe de la operación que incluya la hora de administración y cualquier otro detalle relacionado con la posible exposición a sustancias como desinfectantes, látex, lubricantes, contrastes, tintes, esponjas de gelatina usadas para la hemostasia, dispositivos externos y anestésicos locales, y su hora de administración respecto del episodio de alergia sospechado. Esto servirá de orientación para las evaluaciones que se deban hacer. Después de obtener un resultado negativo en la prueba cutánea, se hacen pruebas de provocación con observación, en las que se administra una dosis completa de un medicamento al paciente en un entorno donde se lo pueda observar en 1 o 2 pasos. Estas pruebas se hacen con todos los medicamentos que podrían haber causado la reacción en un entorno clínico ambulatorio. En la mayoría de los consultorios de alergología, no se hacen pruebas de provocación por vía intravenosa, y este tipo de pruebas no se puede hacer de manera segura en un consultorio ambulatorio de alergología con opioides, benzodiacepinas, bloqueantes neuromusculares ni propofol. Por lo tanto, un resultado negativo en la prueba cutánea con los agentes con los que el alergista no hizo una prueba de provocación requiere administrar una “dosis de prueba” inmediatamente antes de administrar otra dosis de anestesia. La mejor evidencia hasta la fecha de los EE. UU. indica que, con esta estrategia, se puede identificar al menos un tercio de los medicamentos que causan reacciones alérgicas si encontramos pacientes con un resultado positivo en las pruebas cutáneas.⁸ Independientemente de si obtienen un resultado positivo en la prueba cutánea, aproximadamente 9 de cada 10 de los pacientes evaluados por un especialista en alergias toleran dosis subsiguientes de anestesia sin una reacción alérgica recurrente.⁸

Muchos pacientes que se presentan para hacerse una cirugía informan de alergias a la penicilina o la cefazolina sin la evaluación formal de un alergista. Por lo tanto, muchas veces los proveedores de atención perioperatoria buscan otros antibióticos profilácticos para administrar a estos pacientes. Sin embargo, los antibióticos perioperatorios alternativos para prevenir las infecciones en el lugar de la cirugía pueden aumentar el riesgo de falla de la profilaxis y de infección.¹⁰ Además, la clindamicina y la vancomicina administradas en el período perioperatorio se asocian a un mayor riesgo de colitis por Clostridium difficile y lesión renal aguda. Asimismo, un paciente con una alergia a la cefazolina documentada en su expediente médico electrónico sin el asesoramiento específico de un alergista podría evitar todos los antibióticos betalactámicos, lo que puede tener otras repercusiones clínicas en el futuro.¹¹ Si la cefazolina se identifica como la causa de la reacción alérgica, se puede confirmar la tolerancia a otros betalactámicos mediante pruebas especializadas para detectar alergias.

La mayoría de los pacientes en los EE. UU. a los que se considera alérgicos a la penicilina informan de antecedentes de erupciones cutáneas benignas, reacciones antiguas o desconocidas. Los pacientes con estos antecedentes de bajo riesgo pueden recibir cefazolina sin riesgos como profilaxis quirúrgica.⁶ Hace poco, un grupo multidisciplinario de Emory University desarrolló un algoritmo sencillo para la administración de cefazolina o cefuroxima como antibiótico profiláctico en el período perioperatorio en pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina.¹² Si los pacientes no tenían antecedentes de reacciones graves a los medicamentos, como el síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas generalizados, lesión hepática o renal, anemia, fiebre o artritis después de recibir penicilina, se los autorizaba a recibir cefazolina o cefuroxima. Tras la implementación de este algoritmo sencillo, la administración de cefalosporinas aumentó casi 4 veces en los pacientes alérgicos a la penicilina, y ninguno de los 551 pacientes alérgicos a la penicilina que recibieron una cefalosporina tuvo una reacción alérgica inmediata. Otro estudio reveló que, incluso en los pacientes con una alergia anafiláctica a la penicilina confirmada, el riesgo de alergia a la cefazolina es <1 %.¹³

Para los pacientes con POH, recomendamos un enfoque estándar que optimice la seguridad del paciente e incluya a profesionales de anestesia que trabajen con un alergista/inmunólogo para identificar el medicamento que causó la reacción o crear un plan lógico para la futura administración de anestesia que minimice el riesgo de alergia y que, a la vez, tenga en cuenta la importancia de la profilaxis con antibióticos.¹ Si el profesional de anestesia no cuenta con un alergista con quien trabajar, puede encontrar uno mediante el enlace a una sociedad profesional (por ejemplo, https://allergist.aaaai.org/find/). Además, debido a la expansión de la telemedicina que acompañó a la pandemia de COVID-19, ahora es posible hacer consultas virtuales con alergistas de los principales centros médicos académicos que evalúan este tipo de pacientes de manera habitual, para hacer un triage y una estratificación de los riesgos antes de hacer pruebas especializadas.

En resumen, las reacciones de POH son episodios poco frecuentes que pueden deberse a muchos medicamentos, y la cefazolina es el medicamento que causa reacciones con mayor frecuencia en los EE. UU. La colaboración entre los profesionales de la anestesia y los alergistas puede ayudar a identificar el medicamento que causó la reacción y a crear un plan para la administración segura de anestesia en el futuro. Aunque la mayoría de los pacientes a los que se considera alérgicos a la penicilina no son realmente alérgicos, la gran mayoría de los pacientes con una alergia no verificada a la penicilina pueden recibir cefazolina como profilaxis quirúrgica sin correr un mayor riesgo de una reacción alérgica.

 

David A. Khan, MD, es profesor de Medicina en la División de Alergia e Inmunología de University of Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, TX.

Kimberly G. Blumenthal, MD, MPH, es profesora auxiliar de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard, en la División de Reumatología, Alergia e Inmunología de Massachusetts General Hospital, en Boston, MA.

Elizabeth J. Phillips, MD, es profesora auxiliar de Medicina y presidenta de la División John A. Oates de Investigaciones Clínicas en el Departamento de Medicina de Vanderbilt University Medical Center, en Nashville, TN.

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Los autores no tienen conflictos de intereses.

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Referencias

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