Volume 6, No. 1 • February 2023   Issue PDF

多巴胺拮抗剂止吐药在 PONV 管理中的作用：进入新时代了吗？

Connie Chung, MD；Joseph W. Szokol, MD, JD, MBA

引言

出现恶心症状的患者在上世纪下半叶，多巴胺 D2-受体拮抗剂是术后恶心和呕吐 (PONV) 的主要管理用药。1但是，在本世纪初，这些药物的使用急剧减少，主要是日渐增多的安全性问题所致，其中最重要的是美国食品与药物监督管理局 (FDA) 对该类药物中使用最广泛的氟哌利多发布了黑框警告。1

当前，人们对这类药物重新产生了兴趣，部分是与新药物——氨磺必利的引入有关，这种药物已在 2020 年被 FDA 批准用于预防和治疗 PONV，这也是唯一被批准用于预防失败后进行挽救治疗的药物。

有关 D2-拮抗剂的证据再评估表明，不管是在安全性方面，还是在疗效方面，这两种药物都不能相互替换，因为这是一类非同寻常的异质性药物。至少有三种不同的结构性亚类——取代苯甲酰胺类药物、丁酰苯类药物和吩噻嗪类药物——具有广泛的药理学特性和副作用特征（表 1）。

表 1：止吐药的 D2 亚类

表 1：止吐药的 D<sub>2</sub> 亚类

安全性

最初被用作止吐药的 D2-拮抗剂是经典的神经松驰剂和第一代抗精神病药物 (FGA)。2D2-止吐药的中枢神经系统 (CNS) 穿透作用可产生一系列影响。可产生镇静和神经精神影响，如烦躁不安或认知损害等。2锥体束外症状 (EPS) 包括迟发性运动障碍、肌张力障碍和静坐不能。2神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 会表现出发热、精神状态改变、肌肉强直和自主不稳定性，以及垂体内 D2-受体的拮抗作用，从而导致产生高泌乳素血症。2此外，与钾离子通道结合还可导致 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。2氨磺必利是一种“非典型”或第二代抗精神病药物，与 FGA 相比，其脑透过作用较低，3可降低这些不良影响的发生率。2

尽管 D2-拮抗剂的某些副作用取决于剂量，存在毒性，但缺乏减小剂量会影响疗效的证据。而且，尽管发生频率有降低，但不良反应（如运动障碍、烦躁不安或尖端扭转型室性心动过速等）可能会对患者有很大影响。粗发病率可能没有恰当反映临床负担。因此，医生有必要了解现有 D2-拮抗剂的相对风险，以便作出最佳的处方决策。

苯甲酰胺类药物

氨磺必利是一种取代苯甲酰胺 D2-拮抗剂以及 5-HT2B 和 5-HT7A 血清素拮抗剂，具有低血脑屏障透过率，同时，对肾上腺素能受体、组胺和胆碱能受体的亲和力也较低，因此可降低抗胆碱能作用和镇静作用的发生率。4氨磺必利还会优先在边缘系统内结合，从而降低 EPS 的发生率。42020 Cochrane 网络荟萃分析报告称，氨磺必利与安慰剂有相似的不良事件发生率。5氨磺必利导致的催乳素水平升高并未超过非妊娠妇女的正常值，6同时，在用于管理 PONV 的剂量水平下，氨磺必利也未明显延长 QT 间期，因为其对钾离子通道的亲和力较弱。7近期的研究表明，氨磺必利能有效预防 PONV8，并可作为 PONV 的救援治疗。9另一种苯甲酰胺 D2-拮抗剂是胃复安，这是一种弱的 D2 和 5-HT3 拮抗剂，具有剂量依赖性的副作用，其中包括镇静、EPS 和胃肠道不适，因为其对胃平滑肌细胞有刺激作用。10有文献称，在没有其他 D2-拮抗剂可用的医疗机构中，胃复安可能会很有用，但这种药物在管理 PONV 方面可能不是很有效。1

丁酰苯类药物

氟哌利多是一种丁酰苯 D2-拮抗剂，过去已被用作 PONV 的一线预防药物（采用低剂量）。1该药物可产生镇静、烦躁不安、焦虑、静坐不能以及 QT 间期延长（最重要）等不良影响。11尽管心脏猝死的情况已导致 FDA 在 2001 年发布了黑框警告，且其使用频率也明显降低，1但 2020 Cochrane 网络荟萃分析报告称，止吐剂量的氟哌利多与安慰剂有相似的不良事件发生率。5在 FDA 对氟哌利多发布黑框警告后，人们更加关注另一种丁酰苯药物——氟哌啶醇在 PONV 管理中的作用。1氟哌啶醇可产生镇静、EPS、神经毒性和 QT 间期延长等不良影响，2007 年，FDA 更新了标签，以警告医生，已经在接受氟哌啶醇的患者中，观察到了尖端扭转型室性心动过速和 QT 间期延长，尤其是在静脉给药或超推荐剂量给药时，强调 FDA 尚未批准将氟哌啶醇用于 PONV 的静脉给药治疗。12不过，证据表明，当以单次给药的形式用于 PONV 预防时，静脉给予低剂量氟哌啶醇似乎安全而有效。12

吩噻嗪类药物

普鲁氯嗪是最常使用的吩噻嗪 D2-拮抗剂和 FGA，可产生镇静、EPS、抗胆碱能作用（如厌食、视力模糊、便秘、黏膜干燥和尿潴留）、抗肾上腺素能作用，从而导致产生直立性低血压和癫痫发作阈值降低。13异丙嗪是另一种吩噻嗪 D2-拮抗剂和抗组胺药，可产生镇静作用，但静脉制剂具有刺激性和腐蚀性，当药物漏出静脉时，可导致严重组织损伤。14

D2 拮抗剂的副作用

D2-拮抗剂可能有明显的药物相互作用，考虑到有进一步延长的风险，因此不建议用于有 QT 间期延长综合征或正在服用延长 QT 间期药物的患者。15一种常用的止吐药——昂丹司琼也可延长 QT 间期，但昂丹司琼 + 氟哌利多联合用药诱导产生的 QT 间期延长与每种单药诱导产生的 QT 间期延长并无差异。1在服用降低心率或诱导低血钾症药物的患者中，D2-拮抗剂可能会增强 QT 间期延长作用，同时，D2-拮抗剂 + 抗精神病药物联合用药会产生迟发性运动障碍和 NMS 的叠加风险。15此外，服用多巴胺激动剂（如用于治疗帕金森病的左旋多巴或用于治疗高泌乳素血症的卡麦角林）的患者应避免使用 D2 拮抗剂。15最后，D2-拮抗剂不得与单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂一起进行给药，因为去甲肾上腺素会被 MAO 分解，同时，D2-拮抗剂会使去甲肾上腺素出现蓄积，从而导致过度的末端器官反应。16

术后脑健康的最佳实践表明，在 65 岁以上的患者中，应谨慎或避免使用 D2-拮抗剂止吐药，因为这些患者可能会产生中枢抗胆碱能作用（吩噻嗪类药物）、EPS（苯甲酰胺类药物）和迟发性运动障碍、精神错乱和 NMS（丁酰苯类药物）。17同时，在使用这些药物时，老年痴呆症患者发生脑血管意外的风险会增高，其认知降低和死亡发生率也会增加。17与成年患者类似，在使用 D2-拮抗剂时，儿科患者也可能会出现 EPS 和 QT 间期延长的情况。18

PONV 和临床实践指导意见

PONV 会导致入住麻醉恢复室 (PACU) 的时间延长、未预期的住院，并增加医疗照护成本。12020 年发布的第三版《PONV 管理共识指导意见》概述了高风险患者的识别、基线 PONV 风险的管理、预防药物的选择，以及 PONV 的救援治疗。1本文将重点阐述来自指导意见的两个重要结论。PONV 的预防应被视为麻醉的一个不可分割的方面，因此，有一种或两种 PONV 风险因素的患者应当接受多模式的 PONV 预防用药。1此外，PONV 治疗还应包含来自于某种药理学类别的止吐药，这种药物不同于最初给予的预防药物，1因为再给予昂丹司琼没有任何好处，尽管这是常规做法。1

已在文献中发现，多种 D2-拮抗剂在 PONV 的预防和治疗中起着积极作用。大量的随机化对照试验和回顾性数据库分析证实，非 D2-拮抗剂止吐药与各种较老的 D2-拮抗剂（如氟哌啶醇、氟哌啶醇和异丙嗪等）联合治疗比任何一种单药都更有效。5,19-21不过，这些药物的使用已经减少。19迄今为止，已在六项临床试验中，对氨磺必利用于管理 PONV 的效果进行了评价。19,20尽管其中的五项试验评价了单药疗法，并证实氨磺必利在预防和治疗 PONV 方面的效果优于安慰剂，6,8,22,23但 Kranke 等证实，联合应用氨磺必利和昂丹司琼或地塞米松在减少 PONV 和救援 PONV 治疗方面比单独使用昂丹司琼或地塞米松更有效。8

结论

多模式的 PONV 预防和管理至关重要，尤其是在促进术后康复 (ERAS) 路径、接受门诊手术的患者以及敏锐度和脆弱性增高的高危患者的治疗方面。鉴于文献中的证据，D2-拮抗剂可以发挥有效作用，但其也有很多副作用，从而限制了其使用。24但是，氨磺必利是具有较好安全性特征的一种 D2-拮抗剂，FDA 已批准将其用于 PONV 的预防和管理。因此，需要开展更多研究，以比较氨磺必利与其他止吐剂单药及其在联合治疗中的使用，还需要进行成本-收益分析。

 

Connie Chung (MD) 是南加州大学凯克医学院（加州洛杉矶）麻醉学系的助理教授。

Joseph W. Szoko (MD、JD、MBA) 是南加州大学凯克医学院（加州洛杉矶）麻醉学系的教授。

作者没有利益冲突。

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