INTRODUCCIÓN

Remimazolam besylate (ByFavo™ en EE. UU. y en Corea del Sur, Anerem® en Japón, Aptimyda™ en UE y Ruima® en China) es una benzodiacepina intravenosa, de acción corta e inicio ultrarrápido (no analgésica) con potentes propiedades sedativas, hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivas y relajantes musculares. Como su nombre sugiere, los fabricantes del medicamento han intentado combinar la familiaridad y los efectos terapéuticos del midazolam con el metabolismo particular del remifentanilo.

Hasta ahora, el remimazolam ha encontrado un rol clínicamente impactante en procedimiento que requiere sedación en Asia y Europa desde su lanzamiento en China en 2019, para su uso en la endoscopia gastrointestinal. En Japón y Corea, se aprobó su uso para anestesia general y en Bélgica se usó para la sedación en la ICU.^1,2 En los Estados Unidos, la FDA aprobó el remimazolam para la inducción y el mantenimiento de la sedación en adultos sometidos a procedimientos que duran 30 minutos o menos, en julio de 2020³, y en la bibliografía, se informan ampliamente usos no aprobados por la FDA. A pesar de esto, algunos centros han adquirido el medicamento, formulado directrices internas para su uso y lo han aplicado a una práctica clínica extensa.

Hasta la fecha de publicación de este artículo, nuestra institución, Mayo Clinic, es uno de los primeros centros académicos más importantes en los Estados Unidos en adoptar ampliamente el remimazolam en la práctica perioperatoria y periprocedimental. Lo hemos usado en más de 5,000 pacientes con más de 20,000 dosis administradas. Estamos en proceso de investigar áreas clínicas específicas donde remimazolam tiene un rol importante que cambia la práctica, incluyendo posibilidades para una expansión clínica segura.

En esta reseña, combinamos la bibliografía disponible con nuestra experiencia institucional sobre el perfil de seguridad del paciente de remimazolam en diversas prácticas clínicas. Analizamos, específicamente, la farmacocinética y la farmacodinámica particulares del remimazolam y destacamos algunas sutilezas importantes sobre sus limitaciones conocidas, efectos adversos y contraindicaciones de uso. Resumimos las implicaciones clave para la práctica clínica y esclarecemos las brechas importantes en el conocimiento para su adopción segura y generalizada, incluyendo su rol en la anestesia y en la sedación administrada por enfermeros. Concluimos con lecciones aprendidas sobre lo conocido y lo desconocido sobre los resultados clínicos significativos, los efectos en la eficiencia práctica y el perfil de seguridad del paciente de remimazolam.

FARMACOLOGÍA: UNA BREVE REVISIÓN

El mecanismo de acción de remimazolam es comparable con otras benzodiacepinas en cuanto a que potencia el receptor inhibidor de ácido gamma-aminobutírico tipo A (GABA_A), lo que lleva a un aumento en la frecuencia de apertura de los canales iónicos de cloruro activados por ligandos. Tiene una farmacodinámica esperable y presenta una depresión mínima del sistema cardíaco o respiratorio. Tiene un inicio más rápido y una sedación dependiente de la dosis en comparación con el midazolam⁴ y es aproximadamente la mitad de potente⁵ para la sedación en procedimientos (Tabla 1). Al igual que otras benzodiacepinas, sus efectos sedantes pueden revertirse usando flumazenilo, que tiene una duración de efecto activa comparable.

Tabla 1: Guía de referencia rápida para la farmacología y dosificación de remimazolam.

Desde un punto de vista farmacocinético, remimazolam tiene una depuración relativamente alta, un pequeño volumen de distribución en estado estable, una semivida de eliminación más corta y una semivida sensible al contexto más corta comparada con otras benzodiacepinas o propofol.⁶ El remimazolam está muy unido a las proteínas y se metaboliza extensa y principalmente por la carboxilesterasa hepática, siendo eliminado principalmente por la orina.^7,8 Como tal, sus modificaciones estructurales son similares a las del remifentanilo en cuanto a que es una benzodiacepina de acción más rápida, titulable y de actuación más corta.⁷

El remimazolam es soluble en agua y cuando se diluye en una solución se convierte en un inyectable indoloro. Es más soluble en entornos ligeramente ácidos y puede precipitarse en soluciones de Ringer lactato o acetato (Figura 1).^9,10 Es compatible con la administración simultánea de medicamentos anestésicos habituales como remifentanilo, fentanilo, dexmedetomidina, midazolam, y bloqueadores neuromusculares habituales como rocuronio y vecuronio.¹¹ Actualmente, el remimazolam ByFavo® se prepara en un vial de polvo de 20 mg que se debe mezclar con 8.2 mL de cloruro de sodio estéril al 0.9 %, para lograr una concentración de 2.5 mg/mL después de reconstituirse. El etiquetado de la FDA recomienda una inyección “push” de 2.5 mg-5 mg en un período de un minuto, seguido de dosis suplementarias de dos alícuotas intravenosas de 1.25 mg-2.5 mg en un período de 15 segundos después de al menos dos minutos.³ En nuestra experiencia, para la sedación procedural, generalmente administramos 2 mg IV cada 15 segundos según sea necesario, con o sin analgésicos adjuntos, incluyendo ketamina u opioides (Figura 2). Para la inducción de la anestesia general hemos usado una dosis de inducción de 0.2 mg/kg-0.4 mg/kg seguida de 1 mg/kg/hr-2 mg/kg/hr (Figura 2).¹² Remimazolam tiene una biodisponibilidad muy baja (<2 %).⁸

CONSIDERACIONES DESCONOCIDAS SOBRE LA SEGURIDAD DEL PACIENTE DE REMIMAZOLAM

Remimazolam parece ser un medicamento relativamente seguro. Sin embargo, es probable que no comprendamos del todo el impacto de remimazolam en resultados clínicos después de operaciones o procedimientos específicos o en poblaciones específicas de pacientes. Dada su relativa novedad y uso clínico limitado hasta ahora, aconsejamos precaución continua, admitiendo que aún queda mucho por conocer. Se fomenta informar sobre eventos adversos graves inesperados. Algunas consideraciones o preguntas sobre la seguridad del paciente que deben esclarecerse son las siguientes:

• Recuperación de pacientes neurológicamente vulnerables: las benzodiacepinas más frecuentes se consideran propensas a favorecer el desarrollo de delirio. Por lo tanto, deben administrarse con precaución en pacientes neurológicamente vulnerables, sobre todo en adultos mayores. Los estudios actuales que describen el delirio posoperatorio después de remimazolam son limitados y probablemente no se puedan generalizar a poblaciones más grandes o a tipos de procedimientos. Además, la relación entre la administración de remimazolam y el trastorno neurocognitivo posoperatorio todavía no se ha establecido. Hemos descrito la más reciente bibliografía sobre remimazolam en el nuevo artículo de revisión de JNA 2023 (Figura 2).^13,14
• Reacciones adversas en poblaciones de pacientes y subtipos quirúrgicos específicos: las propiedades farmacocinéticas del remimazolam parecen no alterarse significativamente en adultos mayores o en aquellos pacientes con mayores puntuaciones de ASA.¹⁵ Seguimos las recomendaciones de la FDA para reducciones leves de dosis y también reduciremos la dosis en quienes tengan deterioro hepático grave (puntuación de Child-Pugh ≥10), ya que parecen tener una depuración reducida del medicamento.¹⁶ No se necesitan ajustes de dosis para quienes tengan insuficiencia renal.¹⁶ Actualmente, no hay etiquetado pediátrico para la anestesia general o la sedación, pero los informes de casos de uso no autorizado, principalmente como un complemento de la anestesia general, se resumieron en la bibliografía.¹⁷ No encontramos ningún caso informado de uso en pacientes embarazadas.
• Administración y práctica guiadas mediante profesionales no anestesistas: el midazolam es un medicamento que frecuentemente administra el personal de enfermería perioperatoria. Aunque los estudios endoscópicos gastrointestinales han descrito un uso seguro del remimazolam por profesionales no anestesistas, hemos observado que la transición a remimazolam como un agente de sedación principal desde una práctica de enfermería centrada en midazolam puede llevar tiempo, formación y cambios culturales significativos.
• Costo y acceso: en la actualidad, el remimazolam es invariablemente más costoso que los medicamentos de sedación de uso más frecuente como el midazolam y el propofol. Sin embargo, los tiempos de recuperación más rápidos pueden facilitar un aumento en el rendimiento de los procedimientos y contrarrestar los costos.^5,18

REACCIONES ADVERSAS Y CONTRAINDICACIONES

En general, el remimazolam parece ser un medicamento anestésico seguro, ya que sus reacciones adversas tienden a ser leves, de corta duración y reversibles con una sola dosis de flumazenilo. A pesar de su semivida relativamente corta, sensible al contexto, se debe tener cuidado para garantizar una reversión adecuada en quienes se sometan a infusiones prolongadas, pacientes con enfermedad hepática significativa y administración concomitante de opioides. Aunque es poco probable, se han informado casos de resedación con remimazolam después de la reversión con flumazenilo.¹⁹

Las reacciones adversas frecuentes incluyen variaciones en la presión sanguínea y en la frecuencia cardíaca, movimientos corporales, náuseas, mareos y dolores de cabeza.^2,3 Para poner esto en contexto, se ha informado que comparados con el propofol, estos riesgos son menos probables, pero similares al uso de midazolam.^20,21 Es importante destacar que, cuando se administra remimazolam junto con otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo opioides, puede provocar efectos sinérgicos y dar lugar a una depresión respiratoria significativa. Además, la anafilaxia es posible y se ha informado.²² El uso de remimazolam está específicamente contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad severa conocidas a Dextran 40.³

Existen datos tempranos, conflictivos y limitados con respecto al remimazolam y su relación potencial con las náuseas y vómitos posoperatorios. Probablemente, dé lugar a una reducción en la incidencia de náuseas y vómitos posoperatorios en comparación con la anestesia inhalatoria sola,²³ pero no en comparación con el propofol.²⁰

IMPLICACIONES DE LA PRÁCTICA CLÍNICA

Anecdóticamente, en nuestra institución, el remimazolam ha tomado rápidamente un rol significativo en casi todas las áreas de práctica, sobre todo en áreas clínicas con pacientes e intervenciones clínicamente más complejos. Aquí verá áreas clínicas específicas donde el remimazolam ha tomado un rol significativo en nuestra práctica y en la bibliografía médica:

Pacientes cardiovasculares complejos o hemodinámicos inestables: el remimazolam tiene un impacto limitado en la depresión respiratoria, el tono vascular sistémico y la función inotrópica, dromotrópica o cronotrópica. Por lo tanto, muchos profesionales de la anestesia en nuestra práctica lo usan en el laboratorio de cateterismo cardíaco (de manera periódica para cardioversiones) y durante operaciones cardíacas y casos de traumatismos en pacientes con reserva cardiopulmonar limitada.²⁴

• Anestesia fuera del quirófano (NORA)
  • Procedimientos endoscópicos gastrointestinales y pulmonares: la mayor parte de la bibliografía sobre remimazolam existe actualmente en el ámbito de la endoscopia. Estos ensayos han mostrado una eficacia comparable para la sedación procedural con un perfil de seguridad notable por menos efectos en la función hemodinámica, ausencia de dolor en la administración intravenosa, reducción de náuseas y vómitos posoperatorios y un retorno rápido a la función neurológica inicial. ^22,25,26
  • Radiología intervencionista: los pacientes que requieren sedación bajo atención anestésica para radiología intervencionista, a menudo presentan comorbilidades complejas, requieren niveles de sedación más profundos o son demasiado inestables para un manejo quirúrgico abierto. Por otra parte, estas intervenciones a menudo tienen períodos limitados e intermitentes de incomodidad. El remimazolam puede tener una función significativa, ya que ofrece sedación, amnesia y ansiólisis durante estas intervenciones.
  • Imagen por resonancia magnética (MRI): algunos pacientes requieren apoyo anestésico para la MRI debido a una variedad de razones (p. ej., claustrofobia, molestias musculoesqueléticas, temblores, etc.). El remimazolam, en algunos pacientes, ha sido una herramienta especialmente valiosa para la sedación en la MRI. Los profesionales de la anestesia también han usado dexmedetomidina con remimazolam para monitorear la atención anestésica en el entorno de la MRI.²⁷ En algunos pacientes con dolor de espalda, específicamente estenosis central de la médula espinal, nos preocupa que la posición supina bajo anestesia pueda provocar isquemia prolongada o permanente de la médula espinal. Los bolos intermitentes de remimazolam para sedación nos han permitido lograr un nivel de sedación adecuado para escaneos precisos, permitiendo al mismo tiempo exámenes neurológicos intermitentes. Pequeñas dosis pueden dar suficiente ansiólisis al paciente, manteniendo una vía aérea permeable para completar una MRI del cerebro. En el momento en que se escribió este artículo, no contábamos, formalmente, con enfermeros responsables de sedación con remimazolam.
• Intervenciones neuroquirúrgicas: recientemente, analizamos nuestro uso institucional de remimazolam en neurocirugía,¹⁴ incluyendo sus efectos conocidos en neuromonitoreo y EEG procesado. En neurocirugía, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de remimazolam son, sobre todo, ventajosas, ya que permiten una sedación amnésica rápida y ansiólisis, seguida de cerca por un examen neurológico significativo y rápido. Como tal, hemos usado remimazolam para los siguientes procedimientos: craneotomías en pacientes despiertos para períodos de incomodidad durante la colocación de agujas, administración de anestesia local, colocación de catéter sondajes vesicales e incisión quirúrgica.

MIRANDO HACIA EL FUTURO: EL IMPACTO DE REMIMAZOLAM EN LA SEGURIDAD DEL PACIENTE PERIOPERATORIO

En los dos años de experiencia clínica con remimazolam, hemos visto una rápida expansión en su uso clínico. Esto probablemente es debido a su atractiva farmacocinética, perfil de seguridad relativo respiratorio y hemodinámico y a su capacidad de reversión rápida. Predecimos que esta tendencia continuará a medida que expandamos su uso a la práctica de sedación en enfermería, sobre todo en entornos y con pacientes ambulatorios. Los profesionales de la anestesia tienen una oportunidad especial para identificar las directrices de las prácticas de seguridad del paciente, límites clínicos y algoritmos de seguridad para remimazolam. Más datos de seguridad de grandes cohortes de pacientes están en camino para definir realmente su perfil de seguridad en comparación con otros sedantes que se usan con frecuencia en el arsenal de los profesionales de la anestesia.

 

Arnoley S. Abcejo, MD, es profesor adjunto de Anestesiología en Mayo Clinic, Rochester, MN.

Miguel T. Teixeira, MD, es profesor adjunto de Anestesiología en Mayo Clinic, Rochester, MN.

---

Arnoley S. Abcejo, MD, recibe regalías de autor de UpToDate, Inc. Los autores no tienen ninguna relación económica con empresas farmacológicas o industriales asociadas a remimazolam.

---

REFERENCIAS

1. Keam SJ. Remimazolam: first approval. Drugs. 2020;80:625–633. PMID: 32274703
2. Kilpatrick GJ. Remimazolam: non-clinical and clinical profile of a new sedative/anesthetic agent. Front Pharmacol. 2021;12:690875. PMID: 34354587
3. FDA. BYFAVO™ (remimazolam) FDA packet insert. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212295s000lbl.pdf Accessed August 8, 2023
4. Rogers WK, McDowell TS. Remimazolam, a short-acting GABA(A) receptor agonist for intravenous sedation and/or anesthesia in day-case surgical and non-surgical procedures. IDrugs. 2010;13:929–937. PMID: 21154153
5. Dao VA, Schippers F, Stöhr T. Efficacy of remimazolam versus midazolam for procedural sedation: post hoc integrated analyses of three phase 3 clinical trials. Endosc Int Open. 2022;10:E378–e385. PMID: 35433203
6. Kim KM. Remimazolam: pharmacological characteristics and clinical applications in anesthesiology. Anesth Pain Med (Seoul). 2022;17:1–11. PMID: 35139608
7. Kilpatrick GJ, McIntyre MS, Cox RF, et al. CNS 7056: a novel ultra-short-acting Benzodiazepine. Anesthesiology. 2007;107:60–66. PMID: 17585216
8. Pesic M, Stöhr T, Ossig J, et al. Remimazolam has low oral bioavailability and no potential for misuse in drug-facilitated sexual assaults, with or without alcohol: results from two randomised clinical trials. Drugs R D. 2020;20:267–277. PMID: 32757149
9. Yoshida K, Tanaka S, Watanabe K. A case of intravenous line occlusion when using Acetated Ringer’s solution and remimazolam. J Clin Anesth. 2021;70:110190. PMID: 33571823
10. Sasaki H, Hoshijima H, Mizuta K. Ringer’s acetate solution-induced precipitation of remimazolam. Br J Anaesth. 2021;126:e87–e89. PMID: 33358048
11. Kondo M, Yoshida N, Yoshida M, et al. Physical compatibility of remimazolam with opioid analgesics, sedatives, and muscle relaxants during simulated Y-site administration. Am J Health Syst Pharm. 2023;80:e53–e58. PMID: 36094564
12. Lee HC. Remimazolam: another option for induction of general anesthesia? Korean J Anesthesiol. 2022;75:457–459. PMID: 36464845
13. Schüttler J, Eisenried A, Lerch M, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of remimazolam (CNS 7056) after continuous infusion in healthy male volunteers: part I. pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Anesthesiology. 2020;132:636–651. PMID: 31972655
14. Teixeira MT, Brinkman NJ, Pasternak JJ, Abcejo AS. The role of remimazolam in neurosurgery and in patients with neurological diseases: a narrative review. J Neurosurg Anesthesiol. 2023;doi:10.1097/ana.0000000000000917 PMID: 37264540 Online ahead of print.
15. Doi M, Hirata N, Suzuki T, et al. Safety and efficacy of remimazolam in induction and maintenance of general anesthesia in high-risk surgical patients (ASA Class III): results of a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group comparative trial. J Anesth. 2020;34:491–501. PMID: 32303884
16. Stöhr T, Colin PJ, Ossig J, et al. Pharmacokinetic properties of remimazolam in subjects with hepatic or renal impairment. Br J Anaesth. 2021;127:415–423. PMID: 34246461
17. Kimoto Y, Hirano T, Kuratani N, et al. Remimazolam as an adjunct to general anesthesia in children: adverse events and outcomes in a large cohort of 418 cases. J Clin Med. 2023;12 PMID: 37373624
18. Pedersen MH, Danø A, Englev E, et al. Economic benefits of remimazolam compared to midazolam and propofol for procedural sedation in colonoscopies and bronchoscopies. Curr Med Res Opin. 2023;39:691–699. PMID: 36999319
19. Yamamoto T, Kurabe M, Kamiya Y. Re-sleeping after reversal of remimazolam by flumazenil. J Anesth. 2021;35:322. PMID: 33687549
20. Doi M, Morita K, Takeda J, er al. Efficacy and safety of remimazolam versus propofol for general anesthesia: a multicenter, single-blind, randomized, parallel-group, phase IIb/III trial. J Anesth.2020;34:543–553. PMID: 32417976
21. Pastis NJ, Yarmus LB, Schippers F, et al. Safety and efficacy of remimazolam compared with placebo and midazolam for moderate sedation during bronchoscopy. Chest. 2019;155:137–146. PMID: 30292760
22. Tsurumi K, Takahashi S, Hiramoto Y, et al. Remimazolam anaphylaxis during anesthesia induction. J Anesth. 2021;35:571–575. PMID: 34050439
23. Hari Y, Satomi S, Murakami C, et al. Remimazolam decreased the incidence of early postoperative nausea and vomiting compared to desflurane after laparoscopic gynecological surgery. J Anesth. 2022;36:265–269.PMID: 35142931
24. Nakanishi T, Sento Y, Kamimura Y, et al. Remimazolam for induction of anesthesia in elderly patients with severe aortic stenosis: a prospective, observational pilot study. BMC Anesthesiol. 2021;21:306. PMID: 34872518
25. Chen S, Wang J, Xu X, et al. The efficacy and safety of remimazolam tosylate versus propofol in patients undergoing colonoscopy: a multicentered, randomized, positive-controlled, phase III clinical trial. Am J Transl Res. 2020;12:4594–4603. PMID: 32913533
26. Chen SH, Yuan TM, Zhang J, et al. Remimazolam tosilate in upper gastrointestinal endoscopy: a multicenter, randomized, non-inferiority, phase III trial. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36:474–481. PMID: 32677707
27. Shioji N, Everett T, Suzuki Y, Aoyama K. Pediatric sedation using dexmedetomidine and remimazolam for magnetic resonance imaging. J Anesth. 2022;36:1–4. PMID: 34091736