INTRODUCTION

Le bésilate de rémimazolam (ByFavo™ aux États-Unis et en Corée du Sud, Anerem® au Japon, Aptimyda™ dans l’Union européenne et Ruima® en Chine) est une benzodiazépine (non analgésique) intraveineuse à action brève et ultrarapide, dotée d’un puissant effet sédatif-hypnotique, de propriétés anxiolytiques, anticonvulsivantes et relaxantes musculaires. Comme son nom l’indique, les fabricants du médicament ont tenté de combiner la familiarité et les effets thérapeutiques du midazolam avec le métabolisme unique du rémifentanil.

Jusqu’à présent, le rémimazolam a trouvé un rôle cliniquement important dans la sédation procédurale en Asie et en Europe depuis sa sortie en Chine en 2019 pour une utilisation en endoscopie gastro-intestinale. Au Japon et en Corée, son utilisation est désormais approuvée pour l’anesthésie générale et, en Belgique, le rémimazolam a été utilisé pour la sédation en soins intensifs.^1,2 Aux États-Unis, la FDA a approuvé le rémimazolam pour l’induction et le maintien de la sédation chez les adultes subissant des procédures d’une durée de 30 minutes ou moins en juillet 2020³, les utilisations non approuvées par la FDA étant largement rapportées dans la littérature. Malgré cela, peu de centres ont acquis le médicament, formulé des recommandations internes pour son utilisation et l’ont généralisé à la pratique clinique.

Au moment de la publication de cet article, notre institution, la Mayo Clinic, est l’un des premiers grands centres universitaires aux États-Unis à adopter largement le rémimazolam dans la pratique périopératoire et périprocédurale. Nous l’avons utilisé chez plus de 5000 patients avec plus de 20 000 doses administrées. Nous étudions actuellement des domaines cliniques précis dans lesquels le rémimazolam joue un rôle important en matière de changement de pratiques, y compris les possibilités d’expansion clinique en toute sécurité.

Dans cette étude, nous associons les publications disponibles à notre expérience institutionnelle sur le profil de sécurité des patients traités au rémimazolam parmi diverses pratiques cliniques. Nous discutons spécifiquement de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique uniques du rémimazolam et soulignons quelques nuances importantes concernant ses limites connues, ses effets indésirables et ses contre-indications. Nous résumons les principales implications en matière de pratique clinique et élucidons d’importantes lacunes dans les connaissances pour son adoption sûre et généralisée, y compris son rôle dans l’anesthésie ainsi que dans la sédation pilotée par les infirmiers et infirmières. Nous concluons par les enseignements concernant ce qui est connu et inconnu à propos des résultats cliniques significatifs du rémimazolam, de ses effets sur l’efficacité de la pratique et le profil de sécurité des patients.

PHARMACOLOGIE : UN BREF AVIS

Le mécanisme d’action du rémimazolam est comparable à celui des autres benzodiazépines dans la mesure où il stimule le récepteur inhibiteur de l’acide gamma-aminobutyrique de type A (GABA_A), entraînant une fréquence accrue d’ouverture des canaux ioniques chlorure dépendants d’un ligand. Il présente une pharmacodynamie intéressante et entraîne une dépression cardiaque ou respiratoire minime. Il a une action plus rapide et une sédation plus dépendante de la dose que le midazolam⁴ et est environ deux fois moins puissant⁵ pour la sédation procédurale (Tableau 1). Comme les autres benzodiazépines, ses effets sédatifs peuvent être antagonisés en utilisant du flumazénil qui a des durées d’action actives comparables.

Tableau 1 : Guide de référence rapide pour la pharmacologie et la posologie du rémimazolam.

D’un point de vue pharmacocinétique, le rémimazolam a une clairance relativement élevée, un faible volume de distribution à l’état d’équilibre, une demi-vie d’élimination plus courte et une demi-vie contextuelle courte par rapport aux autres benzodiazépines ou au propofol.⁶ Le rémimazolam est fortement lié aux protéines et largement métabolisé principalement par la carboxylestérase hépatique, excrétée principalement dans l’urine.^7,8 Ainsi, ses modifications structurelles sont semblables à celles du rémifentanil dans le sens où il s’agit d’une benzodiazépine à action plus rapide, brève et titrable.⁷

Le rémimazolam est hydrosoluble et, lorsqu’il est dilué dans une solution, il devient un produit injectable indolore. Il est plus soluble dans les environnements légèrement acides et peut produire une précipitation dans une solution de Ringer lactate ou acétate (Figure 1).^9,10 Il est compatible avec la co-administration « en Y » de médicaments anesthésiques courants, notamment le rémifentanil, le fentanyl, la dexmédétomidine, le midazolam et les curares courants tels que le rocuronium et le vécuronium.¹¹ Actuellement, le rémimazolam ByFavo® est préparé dans un flacon de poudre de 20 mg destiné à être dilué dans 8,2 ml stériles de chlorure de sodium à 0,9 %, soit 2,5 mg/ml après reconstitution. L’étiquetage de la FDA recommande une injection de 2,5 à 5 mg sur une période d’une minute, suivie de doses supplémentaires de 1,25 à 2,5 mg par voie intraveineuse sur une période de 15 secondes après au moins deux minutes.³ D’après notre expérience, pour la sédation procédurale, nous administrons généralement 2 mg IV toutes les 15 secondes selon les besoins, avec ou sans adjuvants analgésiques, notamment la kétamine ou des opiacés (Figure 2). Pour l’induction de l’anesthésie générale, nous avons utilisé une dose d’induction de 0,2 à 0,4 mg/kg suivie de 1 à 2 mg/kg/h (Figure 2).¹² Le rémimazolam a une très faible biodisponibilité per os (<2 %).⁸

Figure 1 : Photographie de 20 mg de rémimazolam (ByFavo™) prélevés dans une seringue de 12 ml de 10 ml de plasmalyte. Les flèches jaunes mettent en évidence la formation des précipités.

Figure 2 : Profil pharmacocinétique et pharmacocinétique du rémimazolam adapté avec l’autorisation de la figure 2 de Teixeira et al. « Le rôle du rémimazolam en neurochirurgie et chez les patients atteints de maladies neurologiques : une étude narrative. » J Neurosurg Anesthesiol, 31 mai 2023.

Abréviations : mg = milligramme, kg = kilogramme, h = heure.

PROBLÉMATIQUES NON RÉSOLUES RELATIVES À LA SÉCURITÉ DES PATIENTS POUR LE RÉMIMAZOLAM

Le rémimazolam semble être un médicament relativement sûr. Cependant, nous ne comprenons probablement pas totalement l’impact du rémimazolam sur les conséquences cliniques après des interventions chirurgicales ou des procédures spécifiques ou au sein de populations de patients spécifiques. Compte tenu de sa relative nouveauté et de son utilisation clinique limitée jusqu’à présent, nous conseillons de rester prudent, sachant que beaucoup de choses demeurent inconnues. Le signalement des événements indésirables graves inattendus est encouragé. Certaines considérations ou questions relatives à la sécurité des patients qui devraient être élucidées sont les suivantes :

• Récupération chez les patients neurologiquement vulnérables : les benzodiazépines les plus courantes sont considérées comme favorisant le delirium. Elles doivent donc être administrées avec prudence chez les patients neurologiquement vulnérables, en particulier chez les personnes âgées. Les études actuelles décrivant le delirium postopératoire après le rémimazolam sont limitées et ne peuvent probablement pas être généralisées à des populations ou à des types de procédures plus larges. De plus, la relation entre l’administration de rémimazolam et les troubles neurocognitifs postopératoires à long terme n’a pas été établie. Nous avons décrit la publication la plus récente sur le rémimazolam dans un récent article d’étude du JNA 2023 (Figure 2).^13,14
• Effets indésirables dans des populations de patients spécifiques et sous-types chirurgicaux : les propriétés pharmacocinétiques du rémimazolam ne semblent pas être significativement modifiées chez les personnes âgées ou chez les patients présentant des scores ASA plus élevés.¹⁵ Nous suivons les recommandations de la FDA concernant une légère réduction de la dose et réduirons également la dose chez les personnes présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10), car elles semblent avoir une clairance réduite du médicament.¹⁶ Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les personnes atteintes d’une maladie rénale.¹⁶ Actuellement, il n’existe pas de données concernant l’anesthésie pédiatrique pour l’anesthésie générale ou la sédation, mais des rapports de cas non conformes sur son utilisation, principalement en complément de l’anesthésie générale, ont été résumés dans des articles.¹⁷ Nous n’avons trouvé aucun cas signalé d’utilisation chez des patientes enceintes.
• Administration et pratique guidées par des professionnels non anesthésistes : le midazolam est un médicament couramment administré par le personnel infirmier périprocédural. Bien que des études sur les procédures endoscopiques gastro-intestinales aient décrit l’utilisation sûre du rémimazolam par des professionnels non anesthésistes, nous avons constaté que l’adaptation au rémimazolam dans une équipe paramédicale ayant utilisé précédemment le midazolam peut prendre beaucoup de temps, de formation et de changements culturels.
• Coût et accès : actuellement, le rémimazolam est invariablement plus cher que les médicaments sédatifs plus courants comme le midazolam et le propofol. Toutefois, des temps de récupération plus rapides peuvent faciliter l’augmentation du nombre de procédures et contrer l’augmentation des coûts.^5,18

EFFETS INDÉSIRABLES ET CONTRE-INDICATIONS

Rémimazolam :

Dans l’ensemble, le rémimazolam semble être un anesthésique sûr, car ses effets indésirables ont tendance à être légers, de courte durée et réversibles par une dose unique de flumazénil. Malgré sa demi-vie contextuelle relativement courte, des précautions doivent être prises pour garantir une antagonisation adéquate chez les patients recevant des perfusions prolongées, les patients présentant une maladie hépatique importante et une administration d’opiacés congruente. Une resédation due au rémimazolam après inversion avec le flumazénil est peu probable, mais a été rapportée.¹⁹

Les effets indésirables courants comprennent des variations de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, des mouvements anormaux, des nausées, des étourdissements et des maux de tête.^2,3 Par rapport au propofol, ces risques ont été signalés comme étant moins probables, mais semblables à l’utilisation du midazolam.^20,21 Il est important de noter que le rémimazolam, lorsqu’il est co-administré avec d’autres dépresseurs du système nerveux central, notamment les opiacés, peut entraîner des effets synergiques et causer une dépression respiratoire importante. En outre, l’anaphylaxie est possible et a été signalée.²² L’utilisation du rémimazolam est spécifiquement contre-indiquée chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité sévères connues au Dextran 40.³

Il existe des données préliminaires contradictoires et limitées concernant le rémimazolam et son lien potentiel avec les nausées et vomissements postopératoires. Cela conduit probablement à une réduction de l’incidence des nausées et vomissements postopératoires par rapport à l’anesthésie volatile seule,²³ mais pas par rapport au propofol.²⁰

IMPLICATIONS POUR LA PRATIQUE CLINIQUE

De manière anecdotique, dans notre établissement, le rémimazolam a rapidement trouvé un rôle important dans presque tous les domaines de pratique, en particulier dans les domaines cliniques comportant des patients et des procédures plus complexes sur le plan clinique. Voici les domaines cliniques spécifiques dans lesquels le rémimazolam a joué un rôle important dans notre pratique et dans les publications médicales :

Patients cardiovasculaires ou hémodynamiquement instables complexes : le rémimazolam a un impact limité sur la dépression respiratoire, le tonus vasculaire systémique et la fonction inotrope, dromotrope ou chronotrope. Par conséquent, de nombreux professionnels de l’anesthésie dans notre équipe l’utilisent pour le cathétérisme cardiaque (régulièrement pour les cardioversions) et lors de chirurgies cardiaques et de cas de traumatismes chez des patients ayant une réserve cardio-pulmonaire limitée.²⁴

• Anesthésie hors du bloc opératoire
  • Procédures endoscopiques gastro-intestinales et pulmonaires : l’une des plus vastes publications sur le rémimazolam est celle réalisée dans le domaine de l’endoscopie. Ces essais ont montré une efficacité comparable au propofol pour la sédation procédurale avec un profil d’innocuité remarquable pour moins d’effets sur la fonction hémodynamique, une absence de douleur lors de l’administration intraveineuse, une réduction des nausées et des vomissements post-procédure et un retour rapide à la fonction neurologique de base. ^22,25,26
  • Radiologie interventionnelle : les patients nécessitant une sédation sous anesthésie pour la radiologie interventionnelle présentent souvent des comorbidités complexes, nécessitent des niveaux de sédation plus profonds ou sont trop instables pour une prise en charge chirurgicale ouverte. En outre, ces procédures comportent souvent des périodes d’inconfort limitées et intermittentes. Le rémimazolam peut jouer un rôle important dans la sédation, l’amnésie et l’anxiolyse au cours de ces procédures.
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM) : certains patients nécessitent une anesthésie pour l’IRM pour diverses raisons (p. ex. claustrophobie, inconfort musculosquelettique, tremblements, etc.). Chez certains patients, le rémimazolam s’est avéré être un outil particulièrement précieux pour la sédation dans le cadre d’une IRM. Les professionnels de l’anesthésie ont également utilisé la dexmédétomidine en association avec le rémimazolam pour les anesthésies dans le cadre d’une IRM.²⁷ Chez certains patients souffrant de maux de dos, en particulier de rétrécissement du canal médullaire, nous craignons que la position couchée sous anesthésie puisse entraîner une ischémie médullaire prolongée ou permanente. Les bolus intermittents de rémimazolam pour la sédation nous ont permis d’atteindre un niveau de sédation adéquat pour des analyses précises tout en permettant des examens neurologiques intermittents. De petites doses peuvent fournir suffisamment d’anxiolyse au patient tout en maintenant des voies respiratoires libres pour réaliser une IRM cérébrale. Au moment de la rédaction de cet article, aucun membre du personnel infirmier n’effectuait officiellement une sédation au rémimazolam.
• Procédures neurochirurgicales : nous avons récemment examiné l’utilisation du rémimazolam par notre établissement en neurochirurgie¹⁴, y compris ses effets connus sur la neurosurveillance et l’EEG traité. Particulièrement avantageux en neurochirurgie, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du rémimazolam permettent une sédation amnésique et une anxiolyse rapides, suivies de près par un examen neurologique rapide et significatif. À ce titre, nous avons utilisé le rémimazolam pour les procédures suivantes : craniotomies éveillées pour les périodes d’inconfort lors de la mise en place du cadre, administration d’anesthésique local, mise en place d’un cathéter urétral et incision chirurgicale.

REGARD SUR L’AVENIR : IMPACT DU RÉMIMAZOLAM SUR LA SÉCURITÉ PÉRIOPÉRATOIRE DES PATIENTS

Au cours des deux années d’expérience clinique avec le rémimazolam, nous avons constaté une augmentation rapide de son utilisation clinique. Cela est probablement dû à sa pharmacocinétique attrayante, à son profil de sécurité respiratoire et hémodynamique relatif et à sa capacité à être rapidement antagonisé. Nous prévoyons que cette tendance se poursuivra à mesure que nous élargirons son utilisation à la pratique infirmière de la sédation, en particulier en soins ambulatoires en milieu hospitalier et dans des cliniques externes. Les professionnels de l’anesthésie ont une occasion unique d’identifier des recommandations en matière de sécurité des patients, de garde-fous cliniques et d’algorithmes de sécurité pour le rémimazolam. Des données de sécurité sur une cohorte de patients plus importante seront bientôt disponibles pour véritablement définir son profil de sécurité par rapport aux autres sédatifs couramment utilisés dans l’arsenal des anesthésistes.

Arnoley S. Abcejo, MD, est professeur adjoint d’anesthésiologie à la Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.

Miguel T. Teixeira, MD, est professeur adjoint d’anesthésiologie à la Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.

Arnoley S. Abcejo, MD, reçoit des redevances d’auteur d’UpToDate, Inc. Les auteurs n’ont aucune relation financière avec des sociétés pharmacologiques ou industrielles associées au rémimazolam.

DOCUMENTS DE RÉFÉRENCE

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