INTRODUÇÃO

O besilato de remimazolam (ByFavo™ nos EUA e na Coreia do Sul, Anerem® no Japão, Aptimyda™ na UE e Ruima® na China) é uma benzodiazepina (não analgésica) intravenosa, de ação curta e de início ultrarrápido, com potentes propriedades sedativas-hipnóticas, ansiolíticas, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Tal como o seu nome sugere, os fabricantes do medicamento tentaram combinar a familiaridade e os efeitos terapêuticos do midazolam com o metabolismo único do remifentanil.

Até à data, o remimazolam tem desempenhado um papel clinicamente importante na sedação de procedimentos na Ásia e na Europa desde o seu lançamento na China em 2019 para utilização em endoscopia gastrointestinal. No Japão e na Coreia, a sua utilização foi agora aprovada para anestesia geral e, na Bélgica, o remimazolam foi utilizado para sedação em UTI.^1,2 Nos Estados Unidos, a FDA aprovou o remimazolam para indução e manutenção da sedação em adultos submetidos a procedimentos com uma duração igual ou inferior a 30 minutos em julho de 2020³, sendo as utilizações não aprovadas pela FDA amplamente descritas na literatura. Apesar disso, poucos centros adquiriram o fármaco, formularam diretrizes internas para a sua utilização e aplicaram-no em uma prática clínica vasta.

Até à publicação deste artigo, a nossa instituição, a Mayo Clinic, é um dos primeiros grandes centros acadêmicos dos Estados Unidos a adotar amplamente o remimazolam na prática perioperatória e periprocedimento. Utilizamos em mais de 5.000 pacientes, tendo sido administradas mais de 20.000 doses. Estamos investigando áreas clínicas específicas em que o remimazolam tem um papel importante na mudança da prática, incluindo possibilidades de expansão clínica segura.

Nesta revisão, combinamos a literatura disponível com a nossa experiência institucional sobre o perfil de segurança do remimazolam para os pacientes em várias práticas clínicas. Discutimos especificamente a farmacocinética e a farmacodinâmica únicas do remimazolam e delineamos algumas nuances importantes sobre as suas limitações conhecidas, os seus efeitos adversos e a sua contraindicação de utilização. Resumimos as principais implicações para a prática clínica e elucidamos as lacunas de conhecimento importantes para a adoção segura e generalizada, incluindo o seu papel na anestesia e na sedação conduzida por enfermeiros. Concluímos com as lições aprendidas relativamente ao que é conhecido e desconhecido sobre os resultados clínicos significativos do remimazolam, os efeitos na eficiência da prática e o perfil de segurança do doente.

FARMACOLOGIA: UMA BREVE REVISÃO

O mecanismo de ação do remimazolam é comparável ao de outras benzodiazepinas, na medida em que aumenta o receptor inibitório do ácido gama-aminobutírico tipo A (GABA_A), conduzindo a um aumento da frequência de abertura dos canais iônicos dependentes de ligantes. Tem uma farmacodinâmica desejável e apresenta uma depressão cardíaca ou respiratória mínima. Tem um início de sedação mais rápido e dependente da dose do que o midazolam⁴ e é aproximadamente metade da potência⁵ para sedação de procedimentos (Quadro 1). Tal como outras benzodiazepinas, os seus efeitos sedativos podem ser invertidos com o flumazenil, que tem uma duração de efeito ativo comparável.

Tabela 1: Guia rápido de referência para farmacologia e dosagem para o remimazolam.

Do ponto de vista farmacocinético, o remimazolam tem uma depuração relativamente elevada, um pequeno volume de distribuição no estado estacionário, uma semivida de eliminação mais curta e uma semivida sensível ao contexto mais curta em comparação com outras benzodiazepinas ou propofol.⁶ O remimazolam está altamente ligado às proteínas e é extensivamente metabolizado principalmente pela carboxilesterase hepática, sendo excretado principalmente na urina.^7,8 Como tal, as suas modificações estruturais são semelhantes às do remifentanil, na medida em que é uma benzodiazepina de ação mais curta, titulável e de início mais rápido.⁷

O remimazolam é solúvel em água e, quando diluído em uma solução, torna-se uma injeção indolor. É mais solúvel em ambientes ligeiramente ácidos e pode precipitar em solução de Ringers lactado ou acetato (Figura 1).^9,10 É compatível com a coadministração no local de fármacos anestésicos comuns, incluindo remifentanil, fentanil, dexmedetomidina, midazolam e bloqueadores neuromusculares comuns, como rocurônio e vecurônio.¹¹ Atualmente, o remimazolam ByFavo® é preparado em um frasco para injetáveis com 20 mg de pó, que se destina a ser introduzido em 8,2 ml de cloreto de sódio a 0,9% estéril, o que, após a reconstituição, resulta em 2,5 mg/ml. A rotulagem da FDA recomenda uma injeção por pressão de 2,5-5 mg durante um período de um minuto, seguida de doses complementares de duas alíquotas de 1,25-2,5 mg por via intravenosa durante um período de 15 segundos, após pelo menos dois minutos.³ Na nossa experiência, para sedação de procedimentos, normalmente administramos 2 mg IV a cada 15 segundos, conforme necessário, com ou sem adjuvantes analgésicos, incluindo cetamina ou opiáceos (Figura 2). Para indução de anestesia geral, administramos uma dose de indução de 0,2-0,4 mg/kg seguida de 1-2 mg/kg/h (Figura 2).¹² O remimazolam tem biodisponibilidade muito baixa (<2%).⁸

Figura 1: Foto de 20 mg de remimazolam (ByFavo™) introduzida em uma seringa de 12 ml de 10 ml de Plasma Lyte. As setas amarelas realçam a formação de precipitados.

Figura 2: perfil farmacocinético e farmacocinético do remimazolam adaptado com permissão da Figura 2 de Teixeira et al. “O papel do remimazolam na neurocirurgia e em pacientes com doenças neurológicas: uma revisão narrativa.” J Neurosurg Anesthesiol, 31 de maio de 2023.

Abreviações: mg = milligramas, kg = quilogramas, hr = hora.

CONSIDERAÇÕES DESCONHECIDAS SOBRE A SEGURANÇA DOS PACIENTES DURANTE O USO DE REMIMAZOLAM

O remimazolam parece ser um medicamento relativamente seguro. No entanto, é provável que não compreendamos totalmente o impacto do remimazolam nos resultados clínicos após cirurgias ou procedimentos específicos ou em populações de pacientes específicas. Dada a sua relativa novidade e utilização clínica limitada até a data, aconselhamos cautela contínua, reconhecendo que muito permanece desconhecido. Incentiva-se a comunicação de acontecimentos adversos graves inesperados. Algumas considerações ou questões de segurança dos pacientes que devem ser elucidadas são as seguintes:

• Recuperação em pacientes neurologicamente vulneráveis: considera-se que as benzodiazepinas mais comuns promovem o desenvolvimento de delirium. Portanto, devem ser administradas com precaução em pacientes neurologicamente vulneráveis, particularmente nos idosos. Os estudos atuais que descrevem o delirium pós-operatório após remimazolam são limitados e provavelmente não são generalizáveis a populações maiores ou tipos de procedimentos. Para além disso, a relação entre a administração de remimazolam e a perturbação neurocognitiva pós-operatória a longo prazo não foi estabelecida. Descrevemos a literatura mais recente sobre o remimazolam em um artigo de revisão recente do JNA 2023 (Figura 2).^13,14
• Reações adversas em populações específicas de pacientes e subtipos cirúrgicos: as propriedades farmacocinéticas do remimazolam parecem não ser significativamente alteradas nos idosos ou nos pacientes com pontuações ASA mais elevadas.¹⁵ Seguimos as recomendações da FDA para uma ligeira redução da dose e também reduziremos a dose nos pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação Child-Pugh ≥10), uma vez que parecem ter uma depuração reduzida do fármaco.¹⁶ Não são necessários ajustes de dose para as pessoas com doença renal.¹⁶ Atualmente, não existe rotulagem para anestesia geral ou sedação de pacientes pediátricos, mas foram resumidos na literatura relatos de casos off-label da sua utilização, predominantemente como adjuvante da anestesia geral.¹⁷ Não encontramos quaisquer casos relatados da sua utilização em pacientes grávidas.
• Administração e prática orientadas por profissionais não anestesistas: o midazolam é um fármaco comumente administrado pela equipe de enfermagem periprocedimento. Embora os estudos endoscópicos gastrointestinais tenham descrito o uso seguro de remimazolam por profissionais não anestesistas, descobrimos que a adaptação ao remimazolam primário a partir de uma prática de enfermagem sedativa com midazolam primário pode levar muito tempo, treinamento e mudanças culturais.
• Custo e acesso: atualmente, o remimazolam é invariavelmente mais caro do que os medicamentos sedativos mais comuns, como o midazolam e o propofol. No entanto, tempos de recuperação mais rápidos podem facilitar o aumento do rendimento dos procedimentos e contrariar o aumento dos custos.^5,18

REAÇÕES ADVERSAS E CONTRAINDICAÇÕES

Remimazolam:

Em geral, o remimazolam parece ser um fármaco anestésico seguro, uma vez que as suas reações adversas tendem a ser rápidas, de curta duração e reversíveis com uma dose única de flumazenil. Apesar da sua semivida relativamente curta e sensível ao contexto, é necessário ter cuidado para garantir uma reversão adequada em pacientes com infusões prolongadas, pacientes com doença hepática significativa e administração congruente de opioides. A ressedação do remimazolam após a reversão com flumazenil é improvável, mas foi registada.¹⁹

As reações adversas comuns incluem variações da pressão sanguínea e do ritmo cardíaco, movimentos corporais, náuseas, tonturas e dores de cabeça.^2,3 Para contextualizar, quando comparado com o propofol, estes riscos foram relatados como menos prováveis, mas semelhantes à utilização de midazolam.^20,21 É importante referir que o remimazolam, quando coadministrado com outros depressores do sistema nervoso central, incluindo opiáceos, pode provocar efeitos sinérgicos e levar a uma depressão respiratória significativa. Além disso, a anafilaxia é possível e foi registada.²² A utilização de remimazolam está especificamente contraindicada em pacientes com reações de hipersensibilidade graves conhecidas ao Dextran 40.³

Existem dados iniciais contraditórios e limitados sobre o remimazolam e a sua potencial ligação a náuseas e vômitos pós-operatórios. É provável que conduza a uma redução da incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório quando comparada com a anestesia volátil isolada,²³ mas não quando comparada com o propofol.²⁰

IMPLICAÇÕES NA PRÁTICA CLÍNICA

Na nossa instituição, o remimazolam encontrou rapidamente um papel significativo em quase todas as áreas de prática, particularmente nas áreas clínicas com pacientes e procedimentos clinicamente mais complexos. Estas são áreas clínicas específicas em que o remimazolam tem encontrado um papel significativo na nossa prática e na literatura médica:

Pacientes cardiovasculares ou hemodinamicamente instáveis complexos: o remimazolam tem um impacto limitado na depressão respiratória, no tónus vascular sistêmico e na função inotrópica, dromotrópica ou cronotrópica. Assim, muitos profissionais de anestesia na nossa prática utilizam-no no laboratório de cateterismo cardíaco (rotineiramente para cardioversões) e durante a cirurgia cardíaca e casos de trauma em pacientes com reserva cardiopulmonar limitada.²⁴

• Anestesia fora da sala de cirurgia (NORA)
  • Procedimentos endoscópicos gastrointestinais e pulmonares: atualmente, existe uma grande parte da literatura falando sobre o remimazolam no domínio da endoscopia. Estes ensaios mostraram uma eficácia comparável para a sedação de procedimentos com um perfil de segurança notável por menos efeitos na função hemodinâmica, ausência de dor com a administração intravenosa, redução de náuseas e vômitos pós-procedimento e um rápido regresso à função neurológica de base. ^22,25,26
  • Radiologia intervencionista: os pacientes que necessitam de sedação sob anestesia para radiologia intervencionista têm frequentemente comorbidades complexas, requerem níveis mais profundos de sedação ou são demasiado instáveis para um tratamento cirúrgico aberto. Além disso, estes procedimentos têm frequentemente períodos limitados e intermitentes de desconforto. O remimazolam pode ter um papel significativo no fornecimento de sedação, amnésia e ansiólise durante estes procedimentos.
  • Imagiologia por Ressonância Magnética (RM): alguns pacientes necessitam de apoio anestésico para a RM devido a uma série de razões (por exemplo, claustrofobia, desconforto músculo-esquelético, tremores, etc.) O remimazolam, em alguns pacientes, tem sido uma ferramenta única e valiosa para a sedação na RM. Os profissionais de anestesia também utilizaram a dexmedetomidina em conjunto com o remimazolam para cuidados anestésicos monitorizados no ambiente de RM.²⁷ Em alguns pacientes com dores nas costas, especificamente estenose medular central, estamos preocupados com o fato de o posicionamento em decúbito dorsal sob anestesia poder levar a isquemia medular prolongada ou permanente. Os bolus intermitentes de remimazolam para sedação permitiram-nos atingir um nível de sedação adequado para exames precisos e, ao mesmo tempo, permitir exames neurológicos intermitentes. Pequenas doses podem proporcionar ao paciente ansiólise suficiente, mantendo as vias respiratórias desobstruídas, para a realização de uma RM cerebral. Na altura em que este artigo foi escrito, não temos enfermeiros efetuando sedação com remimazolam formalmente.
• Procedimentos neurocirúrgicos: recentemente, analisamos a utilização do remimazolam na neurocirurgia¹⁴ na nossa instituição, incluindo os seus efeitos conhecidos na neuromonitorização e no EEG processado. Particularmente vantajoso em neurocirurgia, a farmacocinética e a farmacodinâmica do remimazolam permitem uma rápida sedação amnéstica e ansiólise, seguida de um rápido exame neurológico significativo. Como tal, utilizamos o remimazolam para os seguintes procedimentos: craniotomias acordadas para períodos de desconforto durante a colocação de pinos, administração de anestésico local, colocação de cateter uretral e incisão cirúrgica.

OLHANDO PARA O FUTURO: O IMPACTO DO USO DE REMIMAZOLAM NA SEGURANÇA DO PACIENTE PERIOPERATÓRIO

Nos dois anos de experiência clínica com o remimazolam, assistimos a uma rápida expansão da sua utilização clínica. Isso é provavelmente atribuído à sua farmacocinética atrativa, ao perfil de segurança respiratória e hemodinâmica relativa e à sua capacidade de ser rapidamente revertido. Prevemos que essa tendência continuará à medida que expandirmos seu uso para a prática de sedação por enfermeiros, especialmente em ambientes ambulatoriais. Os profissionais de anestesia têm uma oportunidade única de identificar diretrizes para a prática da segurança dos pacientes, proteções clínicas e algoritmos de segurança para o remimazolam. Estão sendo disponibilizados mais dados seguros de estudos de coortes de pacientes de grandes dimensões para delinear verdadeiramente o seu perfil de segurança em comparação com outros sedativos normalmente utilizados pelos profissionais de anestesia.

Arnoley S. Abcejo, MD, é professor assistente de anestesiologia na Mayo Clinic, Rochester, MN.

Miguel T. Teixeira, MD, é professor assistente de anestesiologia na Mayo Clinic, Rochester, MN.

Arnoley S Abcejo, MD, recebe direitos autorais da UpToDate, Inc. Os autores não têm qualquer relação financeira com empresas farmacológicas ou industriais associadas ao remimazolam.

REFERÊNCIAS

1. Keam SJ. Remimazolam: first approval. Drugs. 2020;80:625–633. PMID: 32274703
2. Kilpatrick GJ. Remimazolam: non-clinical and clinical profile of a new sedative/anesthetic agent. Front Pharmacol. 2021;12:690875. PMID: 34354587
3. FDA. BYFAVO™ (remimazolam) FDA packet insert. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212295s000lbl.pdf Accessed August 8, 2023
4. Rogers WK, McDowell TS. Remimazolam, a short-acting GABA(A) receptor agonist for intravenous sedation and/or anesthesia in day-case surgical and non-surgical procedures. IDrugs. 2010;13:929–937. PMID: 21154153
5. Dao VA, Schippers F, Stöhr T. Efficacy of remimazolam versus midazolam for procedural sedation: post hoc integrated analyses of three phase 3 clinical trials. Endosc Int Open. 2022;10:E378–e385. PMID: 35433203
6. Kim KM. Remimazolam: pharmacological characteristics and clinical applications in anesthesiology. Anesth Pain Med (Seoul). 2022;17:1–11. PMID: 35139608
7. Kilpatrick GJ, McIntyre MS, Cox RF, et al. CNS 7056: a novel ultra-short-acting Benzodiazepine. Anesthesiology. 2007;107:60–66. PMID: 17585216
8. Pesic M, Stöhr T, Ossig J, et al. Remimazolam has low oral bioavailability and no potential for misuse in drug-facilitated sexual assaults, with or without alcohol: results from two randomised clinical trials. Drugs R D. 2020;20:267–277. PMID: 32757149
9. Yoshida K, Tanaka S, Watanabe K. A case of intravenous line occlusion when using Acetated Ringer’s solution and remimazolam. J Clin Anesth. 2021;70:110190. PMID: 33571823
10. Sasaki H, Hoshijima H, Mizuta K. Ringer’s acetate solution-induced precipitation of remimazolam. Br J Anaesth. 2021;126:e87–e89. PMID: 33358048
11. Kondo M, Yoshida N, Yoshida M, et al. Physical compatibility of remimazolam with opioid analgesics, sedatives, and muscle relaxants during simulated Y-site administration. Am J Health Syst Pharm. 2023;80:e53–e58. PMID: 36094564
12. Lee HC. Remimazolam: another option for induction of general anesthesia? Korean J Anesthesiol. 2022;75:457–459. PMID: 36464845
13. Schüttler J, Eisenried A, Lerch M, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of remimazolam (CNS 7056) after continuous infusion in healthy male volunteers: part I. pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Anesthesiology. 2020;132:636–651. PMID: 31972655
14. Teixeira MT, Brinkman NJ, Pasternak JJ, Abcejo AS. The role of remimazolam in neurosurgery and in patients with neurological diseases: a narrative review. J Neurosurg Anesthesiol. 2023;doi:10.1097/ana.0000000000000917 PMID: 37264540 Online ahead of print.
15. Doi M, Hirata N, Suzuki T, et al. Safety and efficacy of remimazolam in induction and maintenance of general anesthesia in high-risk surgical patients (ASA Class III): results of a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group comparative trial. J Anesth. 2020;34:491–501. PMID: 32303884
16. Stöhr T, Colin PJ, Ossig J, et al. Pharmacokinetic properties of remimazolam in subjects with hepatic or renal impairment. Br J Anaesth. 2021;127:415–423. PMID: 34246461
17. Kimoto Y, Hirano T, Kuratani N, et al. Remimazolam as an adjunct to general anesthesia in children: adverse events and outcomes in a large cohort of 418 cases. J Clin Med. 2023;12 PMID: 37373624
18. Pedersen MH, Danø A, Englev E, et al. Economic benefits of remimazolam compared to midazolam and propofol for procedural sedation in colonoscopies and bronchoscopies. Curr Med Res Opin. 2023;39:691–699. PMID: 36999319
19. Yamamoto T, Kurabe M, Kamiya Y. Re-sleeping after reversal of remimazolam by flumazenil. J Anesth. 2021;35:322. PMID: 33687549
20. Doi M, Morita K, Takeda J, er al. Efficacy and safety of remimazolam versus propofol for general anesthesia: a multicenter, single-blind, randomized, parallel-group, phase IIb/III trial. J Anesth.2020;34:543–553. PMID: 32417976
21. Pastis NJ, Yarmus LB, Schippers F, et al. Safety and efficacy of remimazolam compared with placebo and midazolam for moderate sedation during bronchoscopy. Chest. 2019;155:137–146. PMID: 30292760
22. Tsurumi K, Takahashi S, Hiramoto Y, et al. Remimazolam anaphylaxis during anesthesia induction. J Anesth. 2021;35:571–575. PMID: 34050439
23. Hari Y, Satomi S, Murakami C, et al. Remimazolam decreased the incidence of early postoperative nausea and vomiting compared to desflurane after laparoscopic gynecological surgery. J Anesth. 2022;36:265–269.PMID: 35142931
24. Nakanishi T, Sento Y, Kamimura Y, et al. Remimazolam for induction of anesthesia in elderly patients with severe aortic stenosis: a prospective, observational pilot study. BMC Anesthesiol. 2021;21:306. PMID: 34872518
25. Chen S, Wang J, Xu X, et al. The efficacy and safety of remimazolam tosylate versus propofol in patients undergoing colonoscopy: a multicentered, randomized, positive-controlled, phase III clinical trial. Am J Transl Res. 2020;12:4594–4603. PMID: 32913533
26. Chen SH, Yuan TM, Zhang J, et al. Remimazolam tosilate in upper gastrointestinal endoscopy: a multicenter, randomized, non-inferiority, phase III trial. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36:474–481. PMID: 32677707
27. Shioji N, Everett T, Suzuki Y, Aoyama K. Pediatric sedation using dexmedetomidine and remimazolam for magnetic resonance imaging. J Anesth. 2022;36:1–4. PMID: 34091736