Em 2023, a American Society of Anesthesiologists publicou diretrizes práticas para o monitoramento e o antagonismo do bloqueio neuromuscular.¹ Para evitar bloqueio residual, as diretrizes recomendaram monitoramento quantitativo, em vez de avaliação qualitativa. As diretrizes também exigiam o uso de sugamadex, em vez de neostigmina, em diferentes profundidades de bloqueio. Embora essas diretrizes forneçam uma estrutura para a prática geral, elas não abordam considerações específicas para populações especiais de pacientes, como aqueles com insuficiência renal, gestantes e pacientes pediátricos.

SEGURANÇA DO SUGAMADEX NA INSUFICIÊNCIA RENAL

O sugamadex é excretado principalmente pelos rins e apresenta desafios em pacientes com insuficiência renal grave devido ao risco de recurarização (Figura 1).² Presume-se que a recurarização, que resulta em potencial paralisia ou fraqueza residual, ocorre porque os complexos rocurônio-sugamadex circulantes podem se dissociar. Em pacientes com função renal normal, a meia-vida de eliminação do sugamadex é de cerca de 2 horas e a depuração plasmática estimada é de cerca de 88 ml/min. Estudos mostram que mais de 90% da dose é excretada em 24 horas, sendo que 96% da dose é excretada inalterada na urina. Porém, na insuficiência renal, a meia-vida se estende para 4, 6 e 19 horas em casos leves, moderados e graves, respectivamente.²

Figura 1: Uso de sugamadex em populações especiais.

O complexo rocurônio-sugamadex é altamente estável devido a forças intermoleculares (van der Waals), ligações termodinâmicas (hidrogênio) e interações hidrofóbicas.³ A cada 25 milhões de complexos sugamadex-rocurônio, apenas um se dissocia. O complexo é solúvel em água e excretado na urina em pacientes com função renal normal. O complexo também é removido durante a diálise com um filtro de alto fluxo.⁴

Em pacientes que não fazem diálise, há uma preocupação teórica em pacientes anúricos de que o complexo rocurônio-sugamadex possa persistir no plasma por mais tempo, levando a taxas maiores de dissociação.

Na prática clínica, o manejo de pacientes com insuficiência renal que necessitam de paralisia é um dilema. O anestesiologista pode administrar agentes neuromusculares e esperar até a recuperação da função ou optar por agentes alternativos como um benzilisoquinolínio, como o cisatracúrio, que não é reversível pelo sugamadex. Um recente ensaio prospectivo, randomizado, cego e controlado abordou isso, comparando sugamadex e neostigmina para reverter o bloqueio moderado em pacientes com insuficiência renal.⁵ O estudo demonstrou a superioridade do sugamadex, atingindo a Relação de sequência de quatro (Train-of-Four Ratio, TOFR) >90% significativamente mais rápido (3,5 ±1,6 min) em comparação à neostigmina (14,8 ±6,1 min), sem eventos adversos maiores. Isso sugere que o uso de sugamadex para reverter o bloqueio moderado é seguro e mais rápido que uma combinação de neostigmina/cisatracúrio em pacientes com insuficiência renal. Idealmente, um monitor neuromuscular quantitativo deve ser usado para avaliar a adequação da reversão nesses pacientes.

SEGURANÇA DO SUGAMADEX NA GESTAÇÃO

O uso de sugamadex na gestação representa um dilema significativo para os anestesiologistas devido à falta de evidências substanciais indicando seus perigos clínicos nessa população de pacientes. Apesar da ausência de dados definitivos que demonstrem danos, as diretrizes da Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology (SOAP) restringem seu uso, deixando os médicos com opções limitadas. Essa postura cautelosa da SOAP reflete o desafio mais amplo na prática médica, em que a escassez de dados de pesquisa conclusivos sobre a segurança de medicamentos na gestação geralmente resulta em recomendações conservadoras, potencialmente afetando o manejo ideal de gestantes que precisam de reversão do bloqueio neuromuscular. Nesta seção, avaliamos as evidências atuais sobre a segurança, a eficácia e os efeitos colaterais do sugamadex no contexto da gestação.

Muitos dos potenciais efeitos colaterais do sugamadex relacionados à gestação decorrem de seu potencial de se ligar à progesterona. O modelo inicial do fabricante sugeriu uma ligação potencial à progestina, levando a especulações sobre interações semelhantes com a progesterona.⁶ Estudos in vitro subsequentes confirmaram que o sugamadex pode, de fato, se ligar à progesterona. Em gestantes submetidas a cirurgia não obstétrica, existe a preocupação de que o sugamadex possa diminuir os níveis de progesterona, que são cruciais para manter a gravidez. Porém, as evidências pré-clínicas atuais sobre esse assunto são inconclusivas. Um único estudo pré-clínico descobriu que a administração de altas doses de sugamadex (30 mg/kg) a ratas prenhes no primeiro trimestre não reduziu os níveis endógenos de progesterona nem afetou as taxas de nascidos vivos ou natimortos.^7,8 Por outro lado, um estudo subsequente no qual coelhas prenhes foram submetidas à anestesia geral, incluindo reversão da paralisia com sugamadex, mostrou reduções significativas nos níveis de progesterona; porém, todas as gestações de coelhos foram bem-sucedidas, sem partos prematuros nem natimortos.⁸ A única evidência humana atualmente publicada é um relato de caso isolado que descreve uma paciente grávida submetida a cirurgia para torção ovariana que não apresentou nenhum efeito colateral relacionado à gestação após a administração de sugamadex.⁹ Grandes estudos retrospectivos e um registro no qual os profissionais relatam o uso de sugamadex em gestantes podem ajudar a elucidar melhor o efeito do sugamadex na progressão da gestação.⁶

Embora a anestesia do neuroeixo seja preferida no contexto obstétrico, a anestesia geral é necessária sob certas condições. Portanto, houve investigação sobre como o sugamadex pode afetar os resultados obstétricos. A possível ligação da progesterona ao sugamadex é, novamente, preocupante nesse contexto, pois a diminuição da progesterona está associada ao trabalho de parto prematuro e à ruptura prematura das membranas.⁶ Uma série de casos envolvendo 25 mulheres grávidas que receberam sugamadex durante o período pré-natal não identificou complicações obstétricas diretamente atribuíveis ao sugamadex.^7,10 Os autores atribuem a ausência de complicações à transferência placentária mínima do sugamadex e sua alta afinidade pelo rocurônio, o que pode impedir o sequestro significativo de progesterona. Considerando a meia-vida de eliminação do sugamadex de cerca de 2 horas, a maior parte do medicamento deve ser eliminada da corrente sanguínea em 48 horas, o que significa que qualquer efeito potencial sobre a ligação da progesterona se manifestaria rapidamente nesse período.

Em partos cesáreos que requerem anestesia geral, o sugamadex demonstrou ser eficaz e seguro para reverter o bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio no final do procedimento, mesmo em casos de bloqueio neuromuscular profundo.^7,8,11 No entanto, há evidências limitadas sobre a eficácia do sugamadex para reversão de resgate em cenários em que não se pode intubar/não se pode ventilar após indução de sequência rápida.⁷ Apesar disso, as diretrizes recomendam considerar altas doses de sugamadex para reversão imediata nessas emergências, pois as sequelas da hipóxia grave podem ser mais prejudiciais do que os possíveis riscos da exposição ao sugamadex.⁸

As preocupações com a teratogenicidade do sugamadex surgem de estudos de cultura de células que mostram que ele pode promover a apoptose neuronal devido ao estresse oxidativo,⁸ mas esse efeito não foi observado em camundongos com barreiras hematoencefálicas maduras.^7,8 Combinado com sevoflurano, ocorreu aumento da apoptose neuronal em camundongos.⁷ Estudos pré-clínicos não encontraram efeitos adversos em ratas prenhes, mas altas doses em coelhos brancos da Nova Zelândia causaram diminuição do peso corporal fetal e problemas de ossificação, não sendo observadas malformações.⁸ Não há evidências desses efeitos em humanos.

Assim como as moléculas grandes e polarizadas de sugamadex podem limitar a capacidade do medicamento de atravessar a barreira hematoencefálica, acredita-se que essas propriedades bioquímicas também limitem sua excreção no leite materno.⁸ A passagem do sugamadex para o leite materno é preocupante porque o metabolismo e a função renal imaturos do bebê podem atrasar a depuração do agente. Um estudo pré-clínico não publicado demonstrou níveis máximos de sugamadex no leite de rata 30 minutos após a administração, sem efeitos adversos na prole.⁷ No entanto, não há evidências sobre o sugamadex no leite materno humano.⁷ Dada a falta de evidências humanas, a amamentação imediatamente após o recebimento de sugamadex é desencorajada devido às concentrações máximas de sugamadex ocorrerem cerca de uma hora após o parto e ao potencial aumento da passagem para o leite materno durante o período pós-parto inicial.⁸

Embora o sugamadex ofereça benefícios críticos na gravidez para a rápida reversão do bloqueio neuromuscular, persistem incertezas quanto à sua interação com a progesterona, ao seu potencial teratogênico e à sua segurança durante a amamentação. Dados clínicos robustos são necessários para definir esses riscos de modo abrangente e orientar práticas seguras em ambientes obstétricos e não obstétricos em que seu uso é necessário.

SEGURANÇA DO SUGAMADEX EM PACIENTES PEDIÁTRICOS

Quando o sugamadex foi introduzido no mercado dos EUA, a aprovação da FDA era apenas para uso em adultos. A bula do Bridion® (Merck, Rahway, NJ) destacava que a segurança e a eficácia do medicamento ainda não haviam sido estabelecidas em pacientes com menos de 17 anos de idade.² Em comparação a pacientes adultos, os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos variam conforme a faixa etária, e uma alta variabilidade dependente da idade foi observada em pacientes pediátricos em resposta a relaxantes musculares e agentes de reversão do bloqueio neuromuscular.¹² Muitos estudos e relatos de casos foram publicados desde então e, em 2021, uma bula atualizada foi lançada com a aprovação da FDA para uso em pacientes com 2 anos ou mais. O sugamadex fornece reversão segura, eficaz e previsível do bloqueio neuromuscular em pediatria, revolucionando o atendimento e melhorando os resultados em ambientes cirúrgicos pediátricos. Esta seção analisará o sugamadex em diferentes faixas etárias pediátricas, recurarização, eventos adversos e uso em populações pediátricas específicas.

USO DO SUGAMADEX POR FAIXA ETÁRIA

Crianças de 2 a 17 anos

O sugamadex foi aprovado pela FDA para uso em crianças de 2 anos ou mais com os mesmos parâmetros de dosagem que os adultos para bloqueio moderado e profundo. A dose de 16 mg/kg para reversão imediata em pacientes pediátricos não foi estudada e não é aprovada para uso pela FDA.² Em comparação à neostigmina, a reversão do bloqueio moderado com 2 mg/kg de sugamadex ocorreu significativamente mais rápido.¹³ Em 3 minutos, mais de 90% da população pediátrica tinha uma TOFR >0,9. O tempo para reversão do bloqueio neuromuscular profundo com 4 mg/kg foi consistente com os resultados encontrados na população adulta.¹³ O uso de sugamadex foi associado a uma duração significativamente menor desde a administração de agentes de reversão até a TOFR >0,9 em comparação aos inibidores da acetilcolinesterase. Há também uma associação com menor intervalo entre a reversão do bloqueio neuromuscular e a extubação em comparação aos inibidores da acetilcolinesterase. Esses achados demonstram a superioridade do sugamadex na reversão do bloqueio neuromuscular em relação aos medicamentos convencionais, como os inibidores da acetilcolinesterase.¹⁴

Bebês (menos de 2 anos)

Atualmente, o uso de sugamadex em bebês a crianças menores de 2 anos de idade é considerado off-label, pois os dados de segurança e eficácia ainda não foram claramente estabelecidos. Ainda é necessário validar a dosagem pediátrica, e as inconsistências com o monitoramento levaram a uma ampla gama de abordagens para o uso do sugamadex como medicamento de reversão. Os bebês exibem diversas reações aos agentes bloqueadores neuromusculares devido às suas junções neuromusculares imaturas, maior volume extracelular durante o desenvolvimento, composição corporal distinta, anatomia, fisiologia respiratória e massa muscular, todos contribuindo para respostas variadas aos agentes bloqueadores neuromusculares (NMBAs).¹⁵ Além disso, a morfologia dos receptores de acetilcolina difere daquela dos adultos, e a transmissão neuromuscular é imatura em neonatos e lactentes até os 2 meses de idade. Os receptores pós-juncionais fetais são mais sensíveis aos bloqueadores neuromusculares, pois têm tempos de abertura prolongados. A farmacocinética também é afetada pela função hepática e renal subdesenvolvida dos bebês, o que reduz a depuração do NMB.¹⁶

Em um estudo piloto prospectivo, uma dose de sugamadex de 2 mg/kg foi usada em crianças de 1 a 12 meses de idade. Foi observado um tempo semelhante até a recuperação da TOFR em todas as faixas etárias, sem diminuição subsequente da TOFR após a recuperação inicial da TOFR para 0,9.¹⁷ A redosagem ocorreu em 4,2% dos casos após uma dose inicial de 3,45 mg/kg em crianças menores de 2 anos. Porém, neste estudo, o uso do monitoramento do bloqueio neuromuscular foi inconsistente, pois apenas 43,7% dos pacientes receberam monitoramento de sequência de quatro (train-of-four).¹⁶ No geral, não há diretrizes de dosagem específicas para neonatos, sendo necessária uma investigação mais aprofundada para determinar a dose apropriada de sugamadex em crianças menores de 2 anos.

FRAQUEZA RESIDUAL E RECURARIZAÇÃO

A paralisia residual pós-operatória afeta a função respiratória e compromete a ventilação, aumentando a incidência de eventos respiratórios críticos pós-operatórios.¹⁸ A população pediátrica é mais vulnerável à hipoxemia devido a menores volumes pulmonares, redução da capacidade residual funcional, controle respiratório imaturo e alta demanda de oxigênio e “recurarização” da paralisia recorrente pós-operatória. Embora a fraqueza residual e a recurarização ocorram em populações adultas e pediátricas, as crianças, particularmente os bebês, têm uma suscetibilidade aumentada a complicações respiratórias pós-operatórias devido às diferenças anatômicas das vias aéreas quando expostas a efeitos prolongados de agentes bloqueadores neuromusculares.¹⁵ A incidência geral de fraqueza pós-operatória residual foi relatada em 28,1% das crianças, o que pode ser devido ao uso inadequado de neostigmina, pois ela não pode reverter o bloqueio neuromuscular profundo.¹⁵ Uma das vantagens do sugamadex é a capacidade de reverter o bloqueio moderado e profundo, demonstrando reduzir o risco de bloqueio neuromuscular residual. Vários estudos retrospectivos e prospectivos em grande escala revisaram o uso de sugamadex em pediatria, não sendo observada recurarização, e doses adicionais de agentes de reversão neuromuscular não foram necessárias.^13,17 Porém, relatos de casos descreveram eventos de recurarização que exigiram reversão adicional. Em uma série de casos de quatro pacientes pediátricos com fraqueza residual ou recurarização, três dos pacientes tinham menos de 2 anos de idade. Após a reversão adequada com sugamadex e a extubação ser executada, observou-se que os pacientes tinham um esforço respiratório diminuído, movimento mínimo dos membros, fraqueza e cianose. Nesses pacientes, a dosagem repetida de sugamadex teve melhora quase imediata no esforço ventilatório e na força. Observou-se também que um paciente adicional, de 11 anos, estava adequadamente revertido e necessitou de sugamadex adicional 50 minutos após a dose inicial, seguido de melhora do esforço ventilatório e abertura dos olhos.¹⁹ Em outro relato de caso descrevendo uma criança de oito meses com DiGeorge e tronco arterioso, que foi adequadamente revertida usando monitoramento de TOF no músculo adutor do polegar, o paciente necessitou repetir a dose de sugamadex 20 minutos após a extubação.²⁰ Embora incomum, a necessidade de reversão adicional ocorre, e o monitoramento rigoroso e a conscientização durante o período pós-operatório são essenciais para evitar complicações.

EVENTOS ADVERSOS EM PEDIATRIA

As crianças podem apresentar eventos adversos, como recurarização ou anafilaxia. Existem considerações específicas para a população pediátrica. Em crianças pequenas, o débito cardíaco depende da frequência cardíaca e a bradicardia dependente da dose pode ter um impacto hemodinâmico clinicamente mais significativo.²¹ Não houve diferença significativa entre os pacientes que receberam sugamadex 2 mg/kg, 4 mg/kg ou neostigmina na incidência de bradicardia durante a permanência na sala de cirurgia.¹³ Ao mesmo tempo, uma meta-análise com análise sequencial do estudo observou uma incidência significativamente menor de bradicardia em pacientes que receberam sugamadex em comparação a inibidores da acetilcolinesterase ou placebo na sala de cirurgia.¹⁴

CONCLUSÃO

O cenário em evolução da reversão do bloqueio neuromuscular continua a avançar na prática clínica, e o sugamadex surgiu como um agente preferencial em muitos contextos. Ele mostrou eficácia e segurança em muitas populações diferentes de pacientes, incluindo aqueles com insuficiência renal, gestantes e pediátricos. Ao continuar a expandir as evidências clínicas, os anestesiologistas podem otimizar o atendimento ao paciente e a segurança no tratamento do bloqueio e reversão neuromuscular.

Kevin Yang, BS, é estudante de medicina do quarto ano da Keck School of Medicine da University of Southern California.

Christina Ratto, MD, é professora clínica assistente de anestesiologia, codiretora médica de serviços de anestesia da Keck School of Medicine da University of Southern California.

Joseph Szokol, MD, é professor de anestesiologia clínica da Keck School of Medicine da University of Southern California

Ashly Osumi, MD, é residente de anestesiologia CA-1 no programa de anestesiologia geral da USC/LA.

Os autores não apresentam conflitos de interesse.

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