En 2023, l’American Society of Anesthesiologists a publié des recommandations pratiques sur la surveillance du bloc neuromusculaire et la décurarisation¹. Elles prescrivaient une surveillance quantitative plutôt qu’une évaluation qualitative afin d’éviter un bloc résiduel. Les recommandations préconisaient également de privilégier le sugammadex au lieu de la néostigmine selon la profondeur du bloc neuromusculaire. Ces recommandations forment un cadre pour la pratique générale, mais ne tiennent pas compte des situations particulières de certaines populations de patients, telles que les personnes atteintes d’insuffisance rénale, les femmes enceintes ou les patients pédiatriques.

SÉCURITÉ DU SUGAMMADEX EN CAS D’INSUFFISANCE RÉNALE

Le sugammadex est éliminé principalement par les reins et présente un problème pour les patients atteints d’insuffisance rénale grave, en raison du risque de recurarisation (Figure 1)². La recurarisation, entraînant une paralysie potentielle ou une faiblesse résiduelle, survient vraisemblablement en raison de la dissociation des complexes rocuronium-sugammadex circulants. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la demi-vie d’élimination du sugammadex est de l’ordre de 2 heures et la clairance plasmatique d’environ 88 mL/min. Les études montrent que plus de 90 % de la dose sont éliminés en 24 heures, avec 96 % éliminés sous forme inchangée dans les urines. Toutefois, en cas d’insuffisance rénale légère, modérée et grave, la demi-vie s’étend respectivement à 4, 6 et 19 heures².

Figure 1 : Utilisation du sugammadex chez des patients de populations spéciales.

Le complexe rocuronium-sugammadex est extrêmement stable en raison des forces intermoléculaires (van der Waals), des liaisons thermodynamiques (hydrogène) et des interactions hydrophobiques³. Sur 25 millions de complexes rocuronium-sugammadex, un seul se dissocie. Le complexe est soluble dans l’eau et excrété dans les urines chez les patients dont la fonction rénale est normale. Le complexe est également éliminé par la dialyse grâce à un filtre à haut flux⁴.

Chez les patients qui ne sont pas dialysés et anuriques, on peut théoriquement s’inquiéter de la persistance plus longue du complexe rocuronium-sugammadex dans le plasma, entraînant des taux plus élevés de dissociation.

Dans le cadre de la pratique clinique, la gestion des patients atteints d’insuffisance rénale qui nécessitent une paralysie présente un dilemme. L’anesthésiste peut soit administrer des agents neuromusculaires, puis attendre jusqu’au rétablissement de la fonction, soit choisir des agents alternatifs de la famille des benzylisoquinolines, comme le cisatracurium, dont l’effet n’est pas inversé par le sugammadex. Un essai à l’aveugle récent, prospectif, contrôlé et randomisé, a comparé la décurarisation après un bloc modéré avec le sugammadex et la néostigmine chez des patients atteints d’insuffisance rénale⁵. L’étude a démontré la supériorité du sugammadex, permettant d’obtenir un rapport du train-de-quatre supérieur à 90 % beaucoup plus rapidement (3,5 ± 1,6 min) que la néostigmine (14,8 ± 6,1 min), sans évènements indésirables majeurs. Cela suggère que l’utilisation du sugammadex pour la décurarisation après un bloc modéré est sûre et plus rapide qu’une association de néostigmine et de cisatracurium chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans l’idéal, il faudrait utiliser un moniteur neuromusculaire quantitatif pour évaluer l’efficacité de la décurarisation chez ces patients.

SÉCURITÉ DU SUGAMMADEX CHEZ LES FEMMES ENCEINTES

L’utilisation du sugammadex pendant la grossesse présente un dilemme significatif pour les anesthésistes en raison de l’absence de preuves concrètes indiquant ses dangers cliniques chez cette population de patientes. Malgré l’absence de preuve formelle de nocivité, les recommandations de la Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology (SOAP) en restreignent l’usage, ce qui limite les possibilités pour les cliniciens. Cette prise de position prudente de la part de la SOAP reflète un défi plus large de la pratique médicale. En effet, le manque de données concluantes de la recherche sur la sécurité des médicaments pendant la grossesse entraîne souvent des recommandations conservatrices, qui ont un impact potentiel sur la gestion optimale des femmes enceintes chez lesquelles il faut pratiquer une décurarisation. Dans cette section, nous évaluons les données existantes sur la sécurité, l’efficacité et les effets secondaires du sugammadex dans le contexte d’une grossesse.

De nombreux effets secondaires potentiels du sugammadex chez la femme enceinte découlent du fait qu’il peut se lier à la progestérone. Le modèle initial du fabricant suggérait qu’il pouvait se lier aux progestatifs, engendrant une spéculation à propos d’interactions semblables avec la progestérone⁶. Des études in vitro ultérieures ont confirmé que le sugammadex peut en effet se lier à la progestérone. Chez les femmes enceintes subissant une intervention chirurgicale non obstétricale, le sugammadex suscite des inquiétudes quant à une possible baisse des niveaux de progestérone, indispensable au maintien de la grossesse. Toutefois, les données précliniques actuelles à ce sujet ne sont pas concluantes. Une seule étude préclinique a conclu que l’administration de sugammadex à forte dose (30 mg/kg) à des rates durant le premier trimestre de grossesse ne réduisait pas les taux de progestérones endogènes et n’avait pas non plus d’incidence sur les taux de naissances vivantes ou de mortinatalité^7,8. En revanche, une étude ultérieure dans le cadre de laquelle des lapines enceintes ont subi une anesthésie générale avec inversion de la paralysie par sugammadex a démontré des baisses significatives des taux de progestérone. Néanmoins, toutes les gestations chez les lapines ont été menées à terme avec succès, sans accouchement prématuré ni mortinatalité⁸. Les seules données actuellement publiées sur les humains est un simple rapport de cas, qui décrit une patiente enceinte qui a subi une chirurgie pour une torsion ovarienne, qui n’a présenté aucun effet secondaire en lien avec sa grossesse après l’administration de sugammadex⁹. De grandes études rétrospectives et un registre dans lequel les anesthésistes pourraient rapporter l’utilisation de sugammadex chez les patientes enceintes pourraient contribuer à élucider les effets du sugammadex sur la progression d’une grossesse⁶.

Bien qu’en obstétrique, on privilégie l’anesthésie neuraxiale, une anesthésie générale est nécessaire dans certaines conditions. À ce titre, des investigations concernant les effets potentiels du sugammadex sur les résultats obstétriques ont été menées. La liaison potentielle du sugammadex avec la progestérone est aussi inquiétante dans ce contexte, car la baisse du taux de progestérone est associée à un travail prématuré et une rupture des membranes avant le terme⁶. Une série de cas concernant 25 femmes enceintes auxquelles a été administré du sugammadex pendant la période prénatale n’ont identifié aucune complication obstétrique directement attribuable au sugammadex^7,10. Selon les auteurs, l’absence de complications s’expliquerait par le faible passage placentaire du sugammadex et sa forte affinité pour le rocuronium, réduisant ainsi le risque de séquestration significative de la progestérone. En raison de la demi-vie d’élimination du sugammadex de l’ordre de 2 heures, la majorité du médicament devrait être éliminée du sang en 48 heures. Par conséquent, tout effet potentiel sur la liaison avec la progestérone se manifesterait rapidement dans ce délai.

À la fin des accouchements par césarienne nécessitant une anesthésie générale, l’efficacité et la sécurité du sugammadex ont été démontrées dans l’inversion du bloc neuromusculaire induit au rocuronium, même dans les cas d’un bloc neuromusculaire profond^7,8,11. Cependant, les données sur l’efficacité du sugammadex dans la décurarisation d’urgence en cas de scénarios « intubation impossible/ventilation impossible » après une induction rapide restent limitées⁷. Toutefois, les recommandations préconisent du sugammadex à forte dose pour une inversion immédiate dans de tels cas d’urgence, parce que les séquelles d’une hypoxie grave pourraient être plus préjudiciables qui les risques potentiels liés à une exposition au sugammadex⁸.

Les inquiétudes concernant la tératogénicité du sugammadex découlent d’études de cultures cellulaires indiquant qu’il pourrait favoriser une apoptose neuronale liée au stress oxydatif⁸, mais son effet n’a pas été constaté chez les souris dont les barrières hémato-encéphaliques étaient matures^7,8. Son association au sévoflurane a causé une augmentation de l’occurrence de l’apoptose neuronale chez les souris⁷. Les études précliniques n’ont permis de constater aucun effet indésirable chez les rates enceintes, mais de fortes doses administrées à des lapins blancs de Nouvelle Zélande ont causé une baisse du poids des fœtus et des problèmes d’ossification, sans observer de malformations⁸. Il n’existe aucune donnée probante concernant ces effets chez les humains.

Tout comme les grosses molécules polarisées de sugammadex peuvent limiter la capacité du médicament à traverser la barrière hémato-encéphalique, on pense également que ces propriétés biochimiques limitent son excrétion dans le lait maternel⁸. Le passage du sugammadex dans le lait maternel suscite des inquiétudes, car l’immaturité du métabolisme et de la fonction rénale chez le nourrisson pourrait ralentir son élimination. Selon une étude préclinique non publiée, les concentrations maximales de sugammadex dans le lait de rate étaient atteintes 30 minutes après l’administration sans effets indésirables sur la progéniture⁷. Toutefois, il n’existe aucune preuve concernant le sugammadex dans le lait maternel humain.⁷ Par conséquent, il est recommandé de ne pas allaiter immédiatement après l’administration de sugammadex en raison de ses concentrations maximales environ une heure après et de la probabilité accrue qu’il passe dans le lait maternel pendant la période postpartum⁸ .

Alors que le sugammadex présente des avantages essentiels pendant la grossesse pour une décurarisation rapide, des incertitudes persistent quant à son interaction avec la progestérone, son potentiel tératogénique et sa sécurité pendant l’allaitement. Des données cliniques robustes sont nécessaires pour définir précisément ces risques et guider des pratiques sûres dans les domaines de l’obstétrique et d’autres, où son utilisation est nécessaire.

SÉCURITÉ DU SUGAMMADEX EN PÉDIATRIE

Lorsque le sugammadex a été introduit sur le marché des États-Unis, la FDA a donné son autorisation uniquement pour une utilisation chez les adultes. La notice de la boîte de Bridion® (Merck, Rahway, New Jersey) indiquait que la sécurité et l’efficacité du médicament n’avaient pas encore été établies chez les patients de moins de 17 ans². Par rapport aux patients adultes, les profils de pharmacocinétique et de pharmacodynamique varient selon le groupe d’âges. D’autre part, on a observé une forte variabilité en fonction de l’âge chez les patients pédiatriques en réponse aux curares et agents de décurarisation¹². Depuis, un grand nombre d’études et de rapports de cas ont été publiés et en 2021, une nouvelle notice a été produite avec l’autorisation de la FDA pour un usage chez les patients de 2 ans et plus. Le sugammadex procure une décurarisation sûre, efficace et prévisible en pédiatrie, révolutionnant les soins et améliorant les résultats dans le cadre de chirurgies pédiatriques. Cette section présentera le sugammadex dans différents groupes d’âges pédiatriques, la recurarisation, les événements indésirables et son utilisation pour des populations pédiatriques spécifiques.

UTILISATION DU SUGAMMADEX PAR GROUPES D’ÂGES

Enfants de 2 à 17 ans

La FDA a approuvé l’utilisation du sugammadex chez les enfants à partir de l’âge de deux ans avec les mêmes paramètres de dosage que les adultes pour un bloc modéré à profond. La dose de 16 mg/kg pour une décurarisation immédiate chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée et son utilisation n’a pas été approuvée par la FDA². Par rapport à la néostigmine, la décurarisation d’un bloc modéré avec du sugammadex à 2 mg/kg était considérablement plus rapide¹³. En 3 minutes, plus de 90 % des patients pédiatriques avaient un TOFR > 0,9. Le délai de décurarisation pour un bloc neuromusculaire profond avec 4 mg/kg correspondait aux résultats constatés chez les patients adultes¹³. L’utilisation du sugammadex était associée à un délai considérablement plus court entre l’administration des antagonistes et un TOFR > 0,9 par rapport aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Le délai est également plus court entre la décurarisation et l’extubation par rapport aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Ces constatations démontrent la supériorité du sugammadex pour la décurarisation par rapport aux médicaments conventionnels tels que les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase¹⁴.

Bébés (moins de 2 ans)

Actuellement, l’administration de sugammadex chez les nourrissons jusqu’à l’âge de 2 ans est considérée comme une utilisation hors autorisation de mise sur le marché, car les données de sécurité et d’efficacité n’ont pas encore été clairement établies. Il reste à valider le dosage pédiatrique et les incohérences de monitorage ont conduit à une grande diversité d’approches de l’utilisation du sugammadex comme agent décurarisant. La réponse des nourrissons aux agents bloquants neuromusculaires (ABNM) est particulièrement variable, du fait de l’immaturité de leur jonctions neuromusculaires, d’un volume extracellulaire proportionnellement plus important pendant le développement et de caractéristiques propres à leur composition corporelle, leur anatomie, leur physiologie respiratoire et leur masse musculaire¹⁵. Par ailleurs, la morphologie des récepteurs de l’acétylcholine est différente de celle des adultes et la transmission neuromusculaire est immature chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de 2 mois. Chez le fœtus, les récepteurs post-jonctionnels présentent une plus grande sensibilité aux agents bloquants neuromusculaires, en lien avec une durée d’ouverture plus longue. Chez le nourrisson, l’immaturité des fonctions hépatique et rénale altère la pharmacocinétique et diminue l’élimination des agents bloquants neuromusculaires (ABNM)¹⁶.

Dans le cadre d’un essai pilote prospectif, une dose de 2 mg/kg de sugammadex a été administrée à des enfants âgés de 1 à 12 mois. Aucun écart significatif entre les groupes d’âges n’a été observé concernant le temps de récupération du TOFR et aucune diminution du TOFR n’a été constatée après son retour initial à 0,9¹⁷. Une nouvelle dose a été administrée dans 4,2 % des cas après une dose initiale de 3,45 mg/kg chez les enfants de moins de 2 ans. Toutefois, dans cette étude, la surveillance du bloc neuromusculaire n’a pas été systématique, avec seulement 43,7 % des patients bénéficiant d’un monitorage par train-de-quatre¹⁶. Globalement, il n’existe aucune recommandation spécifique en termes de dosage pour les nouveau-nés. D’autres études seront nécessaires pour déterminer la dose de sugammadex appropriée chez les enfants de moins de 2 ans.

FAIBLESSE RÉSIDUELLE ET RECURARISATION

La paralysie résiduelle postopératoire altère la fonction respiratoire et compromet la ventilation, augmentant l’incidence des événements respiratoires postopératoires critiques¹⁸. En pédiatrie, la vulnérabilité à l’hypoxémie est accrue du fait de la faible capacité pulmonaire, de la réduction de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF), de l’immaturité du contrôle respiratoire, d’un besoin élevé en oxygène et du risque de paralysie récurrente postopératoire (« recurarisation »). La faiblesse résiduelle et la recurarisation surviennent aussi bien chez les patients adultes que pédiatriques. Toutefois les enfants et en particulier les nourrissons, sont plus susceptibles de présenter des complications respiratoires postopératoires en raison de différences anatomiques des voies aériennes lors de l’exposition à des effets durables des inhibiteurs neuromusculaires¹⁵. Une incidence pouvant atteindre 28,1 % de faiblesse résiduelle postopératoire a été observée chez l’enfant, possiblement en lien avec une mauvaise utilisation de la néostigmine, qui ne permet pas une décurarisation efficace après un bloc profond¹⁵. L’un des avantages du sugammadex est sa capacité à décurariser un bloc modéré et profond. Il a également été démontré qu’il réduit le risque de bloc neuromusculaire résiduel. L’utilisation du sugammadex en pédiatrie a été analysée dans plusieurs études rétrospectives et prospectives à grande échelle, ne rapportant ni recurarisation, ni recours à des doses additionnelles d’agents de décurarisation^13,17. Des rapports de cas ont toutefois mis en évidence des cas de recurarisation nécessitant une reprise de la décurarisation. Dans une série de cas de quatre patients pédiatriques présentant une faiblesse résiduelle ou une recurarisation, trois des patients avaient moins de 2 ans. Après une décurarisation complète par sugammadex et l’extubation, les patients ont présenté une réduction de l’effort respiratoire, des mouvements limités des membres, une faiblesse et une cyanose. Chez ces patients, des doses répétées de sugammadex ont provoqué une amélioration quasi immédiate de l’effort ventilatoire et de la force musculaire. Un autre patient, âgé de 11 ans, a été correctement décurarisé mais a nécessité une nouvelle dose de sugammadex 50 minutes après la première, permettant une amélioration de l’effort ventilatoire et l’ouverture des yeux¹⁹. Un autre cas rapporté décrit un nourrisson de huit mois atteint du syndrome de DiGeorge et d’un tronc artériel commun, correctement décurarisé par monitorage du train-de-quatre au muscle adducteur du pouce, qui a nécessité une nouvelle dose de sugammadex 20 minutes après l’extubation²⁰. Bien que cette situation soit rare, la nécessité d’une décurarisation supplémentaire peut survenir. Il est donc primordial de maintenir une surveillance rapprochée et d’assurer une vigilance continue pendant la période postopératoire afin de prévenir les complications.

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES EN PÉDIATRIE

Les enfants peuvent subir des événements indésirables tels qu’une recurarisation ou une anaphylaxie. Des facteurs spécifiques à la population pédiatrique doivent être pris en considération. Chez les enfants en bas âge, le débit cardiaque est tributaire de la fréquence cardiaque et la bradycardie dose-dépendante pourrait avoir des conséquences hémodynamiques plus significatives sur le plan clinique²¹. Aucune différence significative n’a été observée entre les patients ayant reçu du sugammadex à 2 mg/kg, 4 mg/kg ou de la néostigmine en termes d’incidence de la bradycardie au bloc opératoire¹³. Parallèlement, une méta-analyse avec analyse séquentielle des essais a montré une incidence significativement plus faible de bradycardie chez les patients recevant du sugammadex par rapport aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou au placebo en bloc opératoire^14.

CONCLUSION

L’évolution de la décurarisation continue d’enrichir la pratique clinique et le sugammadex s’est imposé comme un agent privilégié dans de nombreux contextes. Il a fait la preuve de son efficacité et de sa sécurité dans diverses populations de patients, y compris ceux présentant une insuffisance rénale, pendant la grossesse et en pédiatrie. En continuant à compléter les données cliniques, les anesthésistes peuvent optimiser la prise en charge et la sécurité des patients dans la gestion des blocs neuromusculaires et de la décurarisation.

Kevin Yang, BS, est en quatrième année de médecine à l’École de médecine Keck de l’Université de Californie du Sud.

Christina Ratto, MD, est professeure assistante clinique d’anesthésie, co-directrice médicale des services d’anesthésie, École de médecine Keck de l’Université de Californie du Sud.

Joseph W. Szokol, MD, est professeur d’anesthésie clinique, École de médecine Keck de l’Université de Californie du Sud.

Ashly Osumi, MD, est interne en première année d’anesthésie dans le cadre du programme général d’anesthésie de l’université USC/LA.

Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts.

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