В 2023 году Американское общество анестезиологов (American Society of Anesthesiologists) опубликовало клинические рекомендации по мониторингу и антагонизму нервно-мышечной блокады¹. В рекомендациях отдается предпочтение количественному мониторингу над качественной оценкой с целью предотвращения остаточной блокады. Также рекомендуется использовать сугаммадекс вместо неостигмина при различных степенях блокады. Хотя данные рекомендации задают общий алгоритм клинической практики, они не учитывают специфических аспектов ведения особых групп пациентов, таких как больные с почечной недостаточностью, беременные женщины и дети.

БЕЗОПАСНОСТЬ СУГАММАДЕКСА ПРИ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Сугаммадекс преимущественно выводится почками, что представляет сложности при его применении у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью из-за риска повторного возникновения нервно-мышечной блокады (рекураризации) (см. Рисунок 1)². Рекураризация, сопровождающаяся потенциальным параличом или остаточной слабостью, предположительно возникает вследствие диссоциации циркулирующих комплексов рокурония и сугаммадекса. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения сугаммадекса составляет около двух часов, а клиренс плазмы — примерно 88 мл/мин. Исследования показывают, что более 90 % дозы выводится в течение 24 часов, из них 96 % — в неизмененном виде с мочой. Однако при нарушении функции почек период полувыведения увеличивается до 4, 6 и 19 часов при легкой, умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности соответственно².

Рисунок 1. Использование сугаммадекса у особых групп пациентов

Комплекс рокурония и сугаммадекса отличается высокой стабильностью благодаря межмолекулярным (вандерваальсовым) силам, термодинамическим (водородным) связям и гидрофобным взаимодействиям³. По статистике, лишь один из 25 млн комплексов подвергается диссоциации. Комплекс водорастворим и выводится с мочой у пациентов с нормальной функцией почек. Установлено также, что комплекс удаляется во время диализа с использованием высокопроницаемого фильтра⁴.

У пациентов, не проходящих диализ, существует теоретическая обеспокоенность, что при анурии комплекс рокурония и сугаммадекса может дольше сохраняться в плазме, что увеличивает риск его диссоциации.

В клинической практике ведение пациентов с почечной недостаточностью, которым требуется проведение нервно-мышечной блокады, представляет собой определенную дилемму. Анестезиолог может либо использовать нервно-мышечные блокаторы (НМБ) и дождаться самопроизвольного восстановления функции, либо выбрать альтернативные препараты, такие как бензилизохинолиниевые производные (например, цисатракурий), необратимые с помощью сугаммадекса. Недавно было проведено проспективное, рандомизированное, слепое, контролируемое исследование, в котором сравнивалась эффективность сугаммадекса и неостигмина для восстановления после умеренной блокады у пациентов с нарушенной функцией почек⁵. Результаты показали превосходство сугаммадекса: достижение отношения четырехразрядной стимуляции (Train-of-Four Ratio, TOF) > 90 % происходило значительно быстрее — в среднем за 3,5 ± 1,6 минуты против 14,8 ± 6,1 минуты при применении неостигмина, причем серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Это говорит о том, что использование сугаммадекса для купирования умеренной нервно-мышечной блокады у пациентов с почечной недостаточностью является безопасным и обеспечивает более быстрое восстановление по сравнению с комбинацией неостигмина и цисатракурия. В идеале у таких пациентов следует использовать количественный нейромышечный монитор для объективной оценки полноты восстановления.

БЕЗОПАСНОСТЬ СУГАММАДЕКСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Применение сугаммадекса при беременности представляет собой серьезную дилемму для анестезиологов из-за отсутствия достаточных доказательств его клинической опасности для данной группы пациенток. Несмотря на то что убедительных данных о вреде нет, руководство Общества акушерской анестезии и перинатологии (Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology, SOAP) запрещает его использование, поэтому возможности врачей ограничены. Такая осторожная позиция SOAP отражает более широкую проблему в медицинской практике: при нехватке убедительных данных о безопасности лекарственных средств во время беременности часто принимаются консервативные рекомендации, что может повлиять на оптимальное ведение пациенток, нуждающихся в обратимости нервно-мышечной блокады. В этом разделе рассматриваются текущие данные о безопасности, эффективности и побочных эффектах сугаммадекса в контексте беременности.

Множество потенциальных побочных эффектов сугаммадекса при беременности обусловлены его способностью связываться с прогестероном. Первоначальная модель производителя предполагала возможное связывание с прогестином, что дало повод предположить аналогичное взаимодействие с прогестероном⁶. Дальнейшие исследования в лабораторных условиях подтвердили, что сугаммадекс действительно может связываться с прогестероном. Существует опасение, что у пациенток, которые подвергаются неакушерским операциям, сугаммадекс может снижать уровень прогестерона, являющего крайне важным для поддержания беременности. Однако имеющиеся доклинические данные на сегодняшний день остаются противоречивыми. В одном доклиническом исследовании введение высоких доз сугаммадекса (30 мг/кг) беременным крысам в первом триместре не снизило уровень эндогенного прогестерона и не повлияло на показатели живорождения или мертворождения^{7, 8}. Напротив, в другом исследовании, где беременным кроликам проводили общую анестезию с последующим введением сугаммадекса для купирования нервно-мышечной блокады, наблюдалось значительное снижение уровня прогестерона, однако все беременности завершились успешно, без преждевременных родов или мертворождений⁸. Единственное опубликованное на сегодняшний день клиническое наблюдение у человека описывает случай беременной пациентки, перенесшей операцию по перекруту яичника, которая не испытала никаких побочных эффектов, связанных с беременностью, после введения сугаммадекса⁹. Крупные ретроспективные исследования и регистры, в которых врачи могли бы сообщать о применении сугаммадекса у беременных, могли бы помочь лучше понять его влияние на течение беременности⁶.

Хотя в акушерской практике предпочтение обычно отдается нейроаксиальной анестезии, в некоторых случаях возникает необходимость в наркозе. В связи с этим проводятся исследования, чтобы выявить потенциальное влияние сугаммадекса в акушерстве. Одной из главных причин для беспокойства вновь является его потенциальная способность связываться с прогестероном, поскольку снижение уровня прогестерона ассоциировано с преждевременными родами и преждевременным разрывом плодных оболочек⁶. В одном исследовании, в котором участвовали 25 беременных женщин, получивших сугаммадекс в антенатальном периоде, не было выявлено акушерских осложнений, прямо связанных с его применением^{7, 10}. Авторы объясняют отсутствие осложнений минимальной передачей сугаммадекса в плаценту и его сильной связью с рокуронием, что может препятствовать значительной секвестрации прогестерона. Период полувыведения сугаммадекса составляет примерно два часа, а значит — большая часть препарата должна быть выведена из организма в течение 48 часов. Потенциальное влияние на уровень прогестерона, если оно и произойдет, скорее всего проявится в течение этого периода.

При кесаревом сечении под наркозом сугаммадекс оказался эффективным и безопасным для обратимости блокады, вызванной рокуронием, даже в случае глубокой нервно-мышечной блокады^{7, 8, 11}. Однако данных об эффективности сугаммадекса в экстренных ситуациях, таких как невозможность интубации и вентиляции после быстрой индукции, крайне мало⁷. Тем не менее действующие рекомендации допускают использование высоких доз сугаммадекса в таких случаях, поскольку последствия тяжелой гипоксии могут быть более опасными, чем возможные риски, связанные с введением препарата⁸.

Опасения относительно тератогенности сугаммадекса возникли на основании клеточных исследований, в которых наблюдалась индукция апоптоза нейронов из-за оксидативного стресса⁸, однако этого эффекта не выявили у мышей со зрелым гематоэнцефалическим барьером^{7, 8}. В сочетании с севофлураном у мышей наблюдалось усиление апоптоза нейронов⁷. В доклинических исследованиях на крысах нежелательных эффектов выявлено не было, но у кроликов (породы новозеландский белый) высокие дозы сугаммадекса приводили к снижению массы тела плодов и нарушению оссификации костей, хотя врожденных пороков не наблюдалось⁸. Данные об этих эффектах у людей отсутствуют.

Считается, что из-за большого размера молекулы и ее полярности сугаммадекс слабо проникает через гематоэнцефалический барьер, а также имеет ограниченную экскрецию в грудное молоко⁸. Попадание сугаммадекса в грудное молоко вызывает беспокойство, поскольку незрелый метаболизм и функция почек младенца могут замедлить выведение вещества из организма. В неопубликованном исследовании у крыс пик концентрации сугаммадекса в молоке наблюдался через 30 минут после введения, и побочных эффектов у потомства не отмечалось⁷. Однако данные о присутствии сугаммадекса в грудном молоке человека отсутствуют⁷. В связи с этим кормление грудью непосредственно после его введения не рекомендуется, особенно в первые часы после родов, когда концентрация препарата в плазме максимальна и вероятность его проникновения в молоко высока^8.

Таким образом, хотя сугаммадекс представляет собой важный инструмент в акушерской анестезиологии благодаря способности быстро купировать нервно-мышечную блокаду, сохраняются опасения по поводу его взаимодействия с прогестероном, потенциальной тератогенности и безопасности при грудном вскармливании. Необходимы масштабные клинические исследования для точной оценки этих рисков и формирования безопасной практики его применения в акушерской и неакушерской практике.

БЕЗОПАСНОСТЬ СУГАММАДЕКСА ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

При выходе сугаммадекса на рынок США его применение было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) только для взрослых пациентов. В инструкции к препарату Bridion® (Merck, Rahway, NJ) отмечалось, что безопасность и эффективность препарата у пациентов младше 17 лет на тот момент не были установлены². Фармакокинетика и фармакодинамика у детей значительно отличаются от взрослых и варьируются в зависимости от возраста. У педиатрических пациентов также наблюдается высокая возрастозависимая вариабельность ответа на миорелаксанты и препараты, используемые для обратного действия нервно-мышечной блокады¹². С тех пор было опубликовано множество исследований и клинических случаев, и в 2021 году была выпущена обновленная инструкция, согласно которой FDA одобрило применение сугаммадекса для детей в возрасте от двух лет и старше. Сугаммадекс обеспечивает безопасное, эффективное и предсказуемое восстановление после нервно-мышечной блокады у детей, что значительно изменило подход к уходу за пациентами педиатрической хирургии и улучшило клинические исходы. В этом разделе рассматриваются особенности использования сугаммадекса у различных возрастных групп педиатрических пациентов, риск рекураризации, возможные побочные эффекты и применение препарата у отдельных категорий педиатрических пациентов.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СУГАММАДЕКСА ПО ВОЗРАСТНЫМ ГРУППАМ

Дети в возрасте от 2 до 17 лет

Сугаммадекс одобрен FDA для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше с теми же дозировками, что и у взрослых, при умеренной и глубокой степени блокады. Доза 16 мг/кг для немедленного снятия блокады у детей не изучалась и не одобрена FDA². По сравнению с неостигмином, сугаммадекс в дозе 2 мг/кг обеспечивал значительно более быстрое восстановление после умеренной блокады¹³. В течение 3 минут у более 90 % детей показатель отношения TOF составлял > 0,9. Время восстановления после глубокой нервно-мышечной блокады при применении 4 мг/кг соответствовало результатам, полученным у взрослых¹³. Использование сугаммадекса сопровождалось значительно более коротким временем от введения препарата до достижения уровня отношения TOF > 0,9 по сравнению с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Кроме того, наблюдалась более быстрая экстубация после восстановления по сравнению с этими препаратами. Эти данные демонстрируют превосходство сугаммадекса в снятии нервно-мышечной блокады по сравнению с традиционными препаратами, такими как ингибиторы ацетилхолинэстеразы¹⁴.

Младенцы (до 2 лет)

В настоящее время применение сугаммадекса у младенцев и детей младше 2 лет считается использованием вне одобренных показаний, поскольку данные о его безопасности и эффективности в этой возрастной группе пока не установлены. На сегодняшний день отсутствуют стандартизированные схемы дозирования сугаммадекса для педиатрических пациентов, а также наблюдается значительная вариабельность в методах мониторинга нервно-мышечной передачи, что приводит к разнообразным клиническим подходам к его применению для обратной блокады. У младенцев наблюдаются различные реакции на НМБ, что связано с незрелыми нервно-мышечными синапсами, большим внеклеточным объемом жидкости в процессе развития, особенностями строения тела, анатомии, дыхательной физиологии и мышечной массы — все это влияет на реакцию на НМБ¹⁵. Кроме того, морфология ацетилхолиновых рецепторов у младенцев отличается от таковой у взрослых, а нервно-мышечная передача остается незрелой у новорожденных и младенцев до 2 месяцев. Постсинаптические рецепторы плода более чувствительны к НМБ из-за удлиненного времени их открытия. Фармакокинетика также нарушается в связи с незрелостью печеночной и почечной функций у младенцев, что снижает клиренс НМБ¹⁶.

В одном проспективном пилотном исследовании доза сугаммадекса 2 мг/кг применялась у детей в возрасте от 1 до 12 месяцев. Восстановление TOFR происходило за сходное время во всех возрастных группах, без повторного снижения этого показателя после достижения уровня ≥ 0,9¹⁷. Повторное введение препарата потребовалось в 4,2 % случаев после начальной дозы 3,45 мг/кг у детей младше 2 лет. Однако в этом исследовании мониторинг нервно-мышечной блокады проводился нерегулярно — только 43,7 % пациентов получали контроль по методике «четырех стимулов» (Train of Four, TOF)¹⁶. В целом в настоящее время не существует официальных рекомендаций по дозировке сугаммадекса для новорожденных, и необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной дозы у детей младше 2 лет.

ОСТАТОЧНАЯ СЛАБОСТЬ И РЕКУРАРИЗАЦИЯ

Послеоперационный остаточный паралич влияет на функцию дыхания и нарушает вентиляцию, увеличивая частоту серьезных послеоперационных респираторных осложнений¹⁸. Педиатрическая популяция более уязвима к гипоксемии из-за меньшего объема легких, сниженной функциональной остаточной емкости (ФОЕ), незрелого контроля дыхания и высокого потребления кислорода, а также из-за послеоперационного остаточного паралича — рекураризации. Хотя остаточная слабость и рекураризация наблюдаются как у взрослых, так и у детей, именно дети — особенно младенцы — обладают повышенной чувствительностью к послеоперационным дыхательным осложнениям из-за анатомических особенностей дыхательных путей при воздействии остаточных эффектов НМБ¹⁵. Общая частота остаточной послеоперационной слабости у детей, по данным литературы, достигает 28,1 %. Это может быть связано с неадекватным использованием неостигмина, так как он не способен эффективно устранять глубокую нервно-мышечную блокаду¹⁵. Одним из преимуществ сугаммадекса является его способность устранять как умеренную, так и глубокую блокаду, и его применение показало снижение риска остаточной нервно-мышечной блокады. Многочисленные крупные ретроспективные и проспективные исследования, посвященные применению сугаммадекса у детей, показали, что рекураризация не наблюдалась и повторные дозы препаратов для обратной блокады не требовались^{13, 17}. Однако в отдельных клинических случаях описаны эпизоды рекураризации, потребовавшие дополнительного введения препарата. В одном клиническом случае, включавшем четырех детей с остаточной слабостью или рекураризацией, трое из них были младше двух лет. Несмотря на адекватную блокаду и экстубацию после введения сугаммадекса, у пациентов отмечалось снижение дыхательной активности, минимальные движения конечностей, слабость и цианоз. У этих пациентов повторное введение сугаммадекса привело к почти немедленному улучшению дыхания и двигательной активности. У другого пациента (11 лет) также была зафиксирована адекватная реверсия. Ему потребовалось дополнительное введение сугаммадекса через 50 минут после первой дозы, в результате чего улучшилась дыхательная активность и открылись глаза¹⁹. В другом клиническом случае у восьмимесячного ребенка с синдромом Ди Джорджи и общим артериальным стволом, несмотря на адекватную обратную блокаду (контроль по TOF на мышце, приводящей большой палец), потребовалось повторное введение сугаммадекса через 20 минут после экстубации²⁰. Хотя такие случаи редки, потребность в дополнительной блокаде может возникать, и тщательное наблюдение в послеоперационном периоде необходимо для предотвращения осложнений.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ У ДЕТЕЙ

У детей возможны побочные реакции, такие как рекураризация или анафилаксия. Существуют особенности, характерные именно для педиатрической популяции. У маленьких детей сердечный выброс в значительной степени зависит от частоты сердечных сокращений, поэтому брадикардия, связанная с дозой, может иметь более выраженное клиническое и гемодинамическое значение²¹. Тем не менее в одном исследовании не было выявлено значимых различий в частоте брадикардии между группами, получавшими сугаммадекс в дозах 2 мг/кг, 4 мг/кг или неостигмин во время операции¹³. В то же время метаанализ с последовательным статистическим анализом показал значительно более низкую частоту брадикардии у пациентов, получавших сугаммадекс, по сравнению с теми, которым вводили ингибиторы ацетилхолинэстеразы или плацебо^14.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные подходы к обратимой нервно-мышечной блокаде продолжают активно развиваться, и сугаммадекс зарекомендовал себя как предпочтительный препарат во многих клинических ситуациях. Он продемонстрировал свою эффективность и безопасность в различных группах пациентов — включая больных с почечной недостаточностью, беременных и детей. По мере накопления клинических данных анестезиологи смогут все более точно и безопасно управлять нервно-мышечной блокадой и ее купированием, улучшая качество помощи и исходы лечения для пациентов.

Кевин Янг, бакалавр, является студентом четвертого курса Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии (Keck School of Medicine of the University of Southern California).

Кристина Ратто, дипломированный врач, является ассистентом клинического профессора кафедры анестезиологии, одной из заведующих отделения анестезии Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии.

Джозеф Сокол, дипломированный врач, является клиническим профессором кафедры анестезиологии Медицинской школы им. Кека при Университете Южной Калифорнии.

Эшли Осуми, дипломированный врач, является ординатором по клинической анестезиологии (CA-1) в программе общей анестезиологии USC/LA.

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Thilen SR, Weigel WA, Todd MM, et al. 2023 American Society of Anesthesiologists practice guidelines for monitoring and antagonism of neuromuscular blockade: a report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Neuromuscular Blockade. Anesthesiology. 2023; 138:13–41. PMID: 36520073.
2. Bridion (sugammadex) {prescribing information]. Rahway, NJ: Merck & Co., Inc.; 2022. https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/b/bridion/bridion_pi.pdf. Accessed December 12, 2024.
3. Bom A, Bradley M, Cameron K, et al. A novel concept of reversing neuromuscular block: chemical encapsulation of rocuronium bromide by a cyclodextrin-based synthetic host. Angew Chem Int Ed Engl. 2002;41:266–270. PMID: 12491405.
4. Cammu G, Van Vlem B, van den Heuvel M, et al. Dialysability of sugammadex and its complex with rocuronium in intensive care patients with severe renal impairment. Br J Anaesth. 2012;109:382–390. PMID: 22732111.
5. Oh MW, Mohapatra SG, Pak T, et al. Sugammadex versus neostigmine for reversal of neuromuscular blockade in patients with severe renal impairment: a randomized, double-blinded study. Anesth Analg. 2024;138:1043–1051. PMID: 38190344.
6. Gaston IN, Lange EMS, Farrer JR, Toledo P. Sugammadex use for reversal in nonobstetric surgery during pregnancy: a reexamination of the evidence. Anesth Analg. 2023;136:1217–1219. PMID: 37205805.
7. Richardson MG, Raymond BL. Sugammadex administration in pregnant women and in women of reproductive potential: a narrative review. Anesth Analg. 2020;13:1628–1637. PMID: 31283616.
8. Do W, Cho AR. What we need to know and do on sugammadex usage in pregnant and lactating women and those on hormonal contraceptives. Anesth Pain Med (Seoul). 2023;18:114–122. PMID: 37183279.
9. Varela N, Lobato F. Sugammadex and pregnancy, is it safe? J Clin Anesth. 2015;27:183–184. PMID: 25516396.
10. Singh S, Klumpner TT, Pancaro C, et al. Sugammadex administration in pregnant women: a case series of maternal and fetal outcomes. A A Pract. 2021;15:e01407. PMID: 33626026.
11. Pühringer FK, Kristen P, Rex C. Sugammadex reversal of rocuronium-induced neuromuscular block in Caesarean section patients: a series of seven cases. Br J Anaesth. 2010;105:657–660. PMID: 20736231.
12. Won YJ, Lim BG, Lee DK, et al. Sugammadex for reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade in pediatric patients. Medicine. 2016;95:e4678. PMID: 27559972.
13. Voss T, Wang A, DeAngelis M, et al. Sugammadex for reversal of neuromuscular blockade in pediatric patients: results from a phase IV randomized study. Paediatr Anaesth. 2021; 32:436–445. PMID: 34878707.
14. Lang B, Han L, Zeng L, et al. (2022). Efficacy and safety of sugammadex for neuromuscular blockade reversal in pediatric patients: an updated meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis. BMC Pediatr. 2022;22:295. PMID: 35590273.
15. Scheffenbichler FT, Rudolph MI, Friedrich S, et al. Effects of high neuromuscular blocking agent dose on post-operative respiratory complications in infants and children. Acta Anaesthesiol Scand. 2020;64:156–167. PMID: 31529484.
16. Cates AC, Freundlich RE, Clifton JC, Lorinc AN. Analysis of the factors contributing to residual weakness after sugammadex administration in pediatric patients under 2 years of age. Paediatr Anaesth. 2023;34:28–34. PMID: 37792601.
17. Zhang R , Hu J, Li S ,et al. Effects of age on sugammadex reversal of neuromuscular blockade induced by rocuronium in Chinese children: a prospective pilot trial. BMC Anesthesiol. 2021;21:248. PMID: 34666673.
18. Tobias JD. Current evidence for the use of sugammadex in children. Paediatric Anaesthesia. 2017;27:118–125. PMID: 27859917.
19. Lorinc AN, Lawson KC, Niconchuk JA , et al. Residual weakness and recurarization after sugammadex administration in pediatric patients: a case series. A A Pract. 2020;14:e01225. PMID: 32539277.
20. Carollo, DS, White WM. Postoperative recurarization in a pediatric patient after sugammadex reversal of rocuronium-induced neuromuscular blockade: a case report. A A Pract. 2019;13:204–205. PMID: 30985317.
21. Gaver, RS, Brenn, BR, Gartley, A, Donahue BS. Retrospective analysis of the safety and efficacy of sugammadex versus neostigmine for the reversal of neuromuscular blockade in children. Anesth Analg. 2019; 129:1124–1129. PMID: 31584918.