Na última década, os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT2i) foram bem estabelecidos como excelentes agentes terapêuticos para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).¹ Vários estudos clínicos randomizados (EMPEROR e CANVAS) estabeleceram ainda que o SGLT2i demonstra benefícios adicionais na insuficiência cardíaca e na doença renal crônica, levando ao aumento de sua prevalência no ambiente perioperatório.^2-4 Porém, tem havido uma preocupação crescente com a cetoacidose euglicêmica, um efeito colateral incomum, mas com risco de vida, associado ao uso de SGLT2i.¹ O SGLT2i inibe a reabsorção de glicose no túbulo contorcido proximal, resultando em glicosúria e reduções nos níveis séricos de glicose sem aumento nos níveis de insulina. Além disso, a produção de glucagon pode ser estimulada, resultando em lipólise, produção de cetoácido e, raramente, acidose metabólica de hiato aniônico.⁵ Considerando que vários fatores perioperatórios (por exemplo, estado de jejum, aumento dos hormônios do estresse) podem exacerbar esse risco, os anestesiologistas devem ponderar cuidadosamente o risco de cetoacidose perioperatória associada ao SGLT2i.

REVISÃO DAS RECOMENDAÇÕES E DESAFIOS ATUAIS

No momento, não há consenso sobre o manejo perioperatório do SGLT2i, e muitas recomendações publicadas estão desatualizadas ou baseadas em dados limitados (Tabela 1). Em 2020, um artigo na Anesthesiology recomendou a continuação do SGLT2i para cirurgia ambulatorial, mas com interrupção na manhã da cirurgia.⁶ No entanto, essas recomendações foram extrapoladas de pareceres de especialistas. Além disso, foram publicadas antes que a Food and Drug Administrative (FDA) dos Estados Unidos atualizasse sua recomendação de interromper o SGLT2i pelo menos 3 a 4 dias antes de todas as cirurgias programadas. As recomendações atuais da FDA também parecem ser baseadas em relatos de casos limitados e na meia-vida de eliminação do SGLT2i.¹ Em 2023, a validade das recomendações da FDA foi avaliada por meio da revisão de 99 casos relatados de cetoacidose diabética associada ao SGLT2i; não foi encontrado nenhum caso em pacientes que mantiveram o SGLT2i por mais de 3 dias.⁷ Apesar de essa ser a maior revisão sistemática até o momento sobre o assunto, apenas 58,6% dos casos revisados interromperam o SGLT2i no pré-operatório, reduzindo ainda mais o poder do estudo, e nenhum dos casos revisados interrompeu o SGLT2i por mais de 2 dias no pré-operatório. Apesar da falta de validade, a recomendação da FDA foi adotada por várias organizações. Outras instituições individuais publicaram suas próprias recomendações, mas ainda são baseadas em relatos de casos limitados e não demonstram consenso sobre os tempos de espera para o SGLT2i.^8-10

Tabela 1: Resumo das principais recomendações atuais sobre o uso perioperatório de SGLT2i.

Vários fatores contribuem para a atual falta de evidências para o manejo perioperatório do SGLT2i. O fator mais preocupante é que, devido à sua apresentação atípica, a cetoacidose euglicêmica associada ao SGLT2i é subnotificada, o que torna difícil entender sua prevalência e seu impacto no resultado perioperatório de um paciente.¹¹ Na verdade, fora do ambiente perioperatório, duas grandes meta-análises avaliando 82 estudos clínicos randomizados demonstraram que o SGLT2i não está significativamente associado a um risco maior de cetoacidose diabética em comparação a outros agentes hipoglicêmicos.^12,13 As declarações de posição da American Association of Clinical Endocrinologists e do American College of Endocrinology também sugerem que o risco de cetoacidose diabética associada ao SGLT2i não é maior do que os baixos níveis que ocorrem na população geral com diabetes.⁸ No entanto, nem as meta-análises nem as declarações de posição comentam especificamente o risco de cetoacidose euglicêmica, que é marcada por apresentação clínica, critérios diagnósticos e taxa de ocorrência diferentes. A questão permanece: o que torna a administração de SGLT2i um fator de risco excepcional para cetoacidose euglicêmica em comparação a outros hipoglicemiantes no perioperatório? Existem outros fatores perioperatórios que afetam o risco de cetoacidose euglicêmica associada ao SGLT2i? Várias fontes comentam repetidamente que essas questões críticas ainda não foram respondidas, o que impede o desenvolvimento de diretrizes perioperatórias baseadas em evidências para o SGLT2i.

ATUALIZAÇÕES RECENTES SOBRE O USO PERIOPERATÓRIO DE SGLT2I

Com base em uma revisão atualizada da literatura atual, novos achados elucidam a prevalência e o impacto da cetoacidose diabética associada ao SGLT2i perioperatório. Em 2022, foi publicado o primeiro e maior estudo de base populacional que examinou a taxa de incidência de cetoacidose diabética pós-operatória associada ao SGLT2i.¹⁴ A incidência de cetoacidose diabética pós-operatória dentro de 30 dias de pós-operatório foi seis vezes maior em usuários de SGLT2i em comparação a não usuários, o que é muito maior do que se suspeitava. Os usuários de SGLT2i que desenvolveram cetoacidose diabética no pós-operatório apresentaram taxas mais altas de complicações (por exemplo, necessidade de ventilação mecânica, infecção, maior tempo de internação) e aumento geral da mortalidade. Este é o primeiro estudo a estabelecer o SGLT2i como um fator de risco independente para o desenvolvimento de cetoacidose diabética pós-operatória.

Porém, esse estudo populacional não apresentou critérios diagnósticos uniformes para cetoacidose diabética e não esclareceu quais pacientes, se algum, estavam euglicêmicos na apresentação. Isso é preocupante, pois o SGLT2i pode causar glicosúria e cetonemia prolongadas até 9 a 10 dias após a cessação, o que pode confundir o diagnóstico.¹⁵ Em 2023, uma análise retrospectiva de uma única instituição mostrou que todos os pacientes em SGLT2i, após tempo médio de espera pré-operatória de 1,5 dia, desenvolveram algum grau de cetoacidose com aumento médio no hiato aniônico de 12,6 mmol/L no pré-operatório para 13,4 mmol/L no pós-operatório.¹⁶ Esses achados sugerem que o diagnóstico de cetoacidose clinicamente significativa é uma consideração clínica complexa não apenas de valores laboratoriais pertinentes, mas também de sintomas clínicos e circunstâncias manifestantes. Sem critérios diagnósticos claros que diferenciem os tipos de cetoacidose, podemos não entender a verdadeira incidência e o impacto da cetoacidose euglicêmica associada ao SGLT2i, que continua a dificultar o desenvolvimento de diretrizes perioperatórias de SGLT2i baseadas em evidências.

RECOMENDAÇÕES E CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS

Vários fatores perioperatórios devem ser considerados ao avaliar o risco de cetoacidose diabética associada ao SGLT2i (Tabela 2). Recentemente, foi relatado que o DMT2 avançado (HgbA1c >8%) aumenta o risco em 3,1 vezes.¹⁴ A cirurgia de emergência, antes sugerida como um fator de risco devido ao seu estresse e urgência inerentes, também foi recentemente relatada como aumentando o risco em 24,5 vezes.¹⁴ A cirurgia bariátrica tem sido considerada um fator de risco, pois a cetoacidose euglicêmica associada ao SGLT2i perioperatório foi relatada pela primeira vez em pacientes bariátricos devido a mudanças na dieta pós-operatória, bem como complicações.^7,11 Essa preocupação pode ser ampliada para considerar a ingestão nutricional pós-operatória adequada (para superar o estado catabólico pós-operatório) como um indicador de quando retomar o SGLT2i. Essa variedade complexa de fatores deve ser incorporada ao desenvolver uma diretriz para o manejo de pacientes em SGLT2i. Por exemplo, a Universidade da Pensilvânia publicou recentemente uma diretriz abrangente de centro único incorporando fatores como duração prevista do procedimento, tipo de anestesia, HgbA1c e glicose pré-operatórias, painel metabólico básico e comorbidades subjacentes do paciente para identificar melhor quais pacientes podem estar em alto risco de cetoacidose euglicêmica associada ao SGLT2i perioperatório.¹⁷ Embora essa diretriz ainda endosse a recomendação da FDA para a interrupção pré-operatória do SGLT2i e precise de mais evidências para otimização, essa é a primeira abordagem publicada para o desenvolvimento de um algoritmo para orientar o manejo de casos de cetoacidose euglicêmica de alto risco para anestesiologistas que cuidam de pacientes em SGLT2i.

Tabela 2: Fatores que podem aumentar o risco de cetoacidose euglicêmica perioperatória associada ao SGLT2i.

Por fim, é importante destacar que, para alguns pacientes, cessar o SGLT2i no perioperatório pode ser mais prejudicial. No final dos estudos EMPEROR, que demonstraram o benefício cardioprotetor da empagliflozina, os pacientes que foram retirados prospectivamente do tratamento tiveram risco aumentado de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca dentro de 30 dias após a descontinuação de volta à linha de base pré-tratamento.¹⁸ Dada a rápida reversão dos benefícios cardioprotetores do SGLT2i, alguns defendem a detecção precoce e o tratamento da cetoacidose (por exemplo, monitoramento laboratorial intraoperatório para acidose e uso de infusão de insulina) em vez da descontinuação perioperatória do SGLT2i em pacientes com insuficiência cardíaca.^19,20 Também nunca houve um caso de cetoacidose euglicêmica em pacientes em uso de SGLT2i para indicações cardiorrenais na ausência de DMT2, portanto, o SGLT2i deve ser mantido nessa população.¹⁷

Sugerimos um algoritmo perioperatório para pacientes em SGLT2i (Figura 1). Dada a falta de evidências na literatura atual, esse algoritmo pode não se aplicar a todos os casos. Contudo, destacamos as considerações perioperatórias mais significativas embasadas nos dados atuais, como procedimentos emergentes e outros fatores de risco confusos para cetoacidose diabética.^{7,11,14,16,19} Para procedimentos emergentes ou urgentes, recomendamos prosseguir com a cirurgia com monitoramento perioperatório rigoroso para acidose e início precoce da infusão de insulina, pois o risco de retardar a cirurgia pode superar o risco de cetoacidose diabética. Embora faltem dados, as diretrizes atuais da FDA e outras orientações institucionais sugerem a realização de SGLT2i para todas as cirurgias programadas, incluindo procedimentos ambulatoriais com retorno rápido esperado ao estado pré-operatório. ^1,8,9 Portanto, para procedimentos eletivos, se o paciente for considerado de alto risco, recomendamos o reagendamento da cirurgia, mas se o paciente for considerado de baixo risco, recomendamos avaliar outros fatores cirúrgicos e do paciente.¹⁷ Para pacientes não diabéticos em uso de SGLT2i para insuficiência cardíaca ou proteção cardiorrenal, não acreditamos que esse algoritmo se aplique. Com base nos dados atuais, eles devem continuar com o SGLT2i e são considerados de baixo risco para cetoacidose diabética. Porém, dependendo de outros fatores de risco confusos, também podem exigir monitoramento perioperatório rigoroso para acidose.

Figura 1: Recomendações para o manejo perioperatório de SGLT2i. As vias de tratamento são influenciadas pela urgência da cirurgia e outros fatores significativos cirúrgicos ou do paciente que podem aumentar o risco de cetoacidose diabética perioperatória. Este algoritmo não se aplica a pacientes não diabéticos que tomam SGLT2i para insuficiência cardíaca ou proteção cardiorrenal, pois os dados sugerem que eles devem continuar com o SGLT2i. Observe que não há evidências de Classe 1 para o manejo perioperatório de SGLT2i. SGLT2i: inibidor do cotransportador de sódio-glicose-2; BMP: Painel metabólico básico; DMT2: Diabetes mellitus tipo 2; CAD: Cetoacidose diabética; MAC: Cuidados anestésicos monitorados.

Em resumo, acreditamos que o SGLT2i representa um risco aumentado de cetoacidose diabética e outras morbidades no perioperatório. Contudo, o tempo de espera pré-operatório ideal para SGLT2i e a forma como os casos devem ser tratados se o tempo de espera não for atingido permanecem controversos. Esse segundo ponto é particularmente importante para os anestesiologistas, pois no momento muitos pacientes não seguem um tempo de espera universal. Embora sejam necessárias mais pesquisas, incentivamos os médicos a considerar os fatores de risco relatados atualmente, além de outros fatores cirúrgicos e do paciente, para estratificar o risco e individualizar o manejo dos pacientes que tomam SGLT2i, desde a consideração do cancelamento do caso até o monitoramento pós-operatório aprimorado.

Soyun M. Hwang é professor assistente de anestesiologia e cuidados intensivos na Mayo Clinic, Rochester, MN.

Arney S. Abcejo é professor associado de anestesiologia na Mayo Clinic, Rochester, MN.

Adam K. Jacob é professor de anestesiologia na Mayo Clinic, Rochester, MN.

Jesse M. Raiten é professor de anestesiologia e cuidados intensivos na Perelman School of Medicine da University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.

Manpreet S. Mundi é professor de medicina na Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism and Nutrition da Mayo Clinic, Rochester, MN.

Os autores não apresentam conflitos de interesse.

REFERÊNCIAS

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