За последнее десятилетие ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, SGLT2i) зарекомендовали себя как отличные терапевтические средства для лечения сахарного диабета 2-го типа (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)¹. Несколько рандомизированных контролируемых исследований (EMPEROR и CANVAS) дополнительно подтвердили, что SGLT2i оказывают положительное влияние при сердечной недостаточности и хронической болезни почек, что привело к их более широкому применению в периоперационный период^2–4. Однако растет обеспокоенность по поводу развития эугликемического кетоацидоза — редкого, но опасного для жизни побочного эффекта, связанного с применением SGLT2i¹. Эти препараты ингибируют реабсорбцию глюкозы в проксимальном извитом канальце почки, что приводит к глюкозурии и снижению уровня глюкозы в сыворотке без повышения уровня инсулина. Кроме того, стимуляция секреции глюкагона приводит к липолизу, выработке кетокислот и, в редких случаях, к метаболическому ацидозу с высоким анионным интервалом⁵. Поскольку ряд периоперационных факторов (например, голодание, повышение уровня стрессовых гормонов) могут усугублять этот риск, анестезиологам необходимо внимательно учитывать вероятность развития кетоацидоза, связанного с применением SGLT2i в периоперационный период.

ОБЗОР ТЕКУЩИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ И ПРОБЛЕМ

В настоящее время не существует единого мнения относительно периоперационного ведения пациентов, принимающих SGLT2i, а многие опубликованные рекомендации устарели или основаны на ограниченных данных (см. Таблицу 1). В 2020 году в журнале Anesthesiology было рекомендовано продолжать принимать SGLT2i при амбулаторной хирургии, но прекратить их прием в утро дня операции⁶. Однако эти рекомендации были основаны на мнениях экспертов. Кроме того, они были опубликованы до того, как Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) обновило свои рекомендации, указав на необходимость прекращения приема SGLT2i минимум за 3–4 дня до плановой операции. Текущие рекомендации FDA, по-видимому, также основаны на ограниченных клинических случаях и данных о периоде полувыведения препаратов этой группы¹. В 2023 году актуальность рекомендаций FDA была оценена на основе анализа 99 зарегистрированных случаев диабетического кетоацидоза (ДКА), связанного с приемом SGLT2i. Не было обнаружено ни одного случая у пациентов, которые прекратили прием препаратов более чем за 3 дня до операции⁷. Несмотря на то что это крупнейший на сегодняшний день систематический обзор по данной теме, только 58,6 % пациентов из рассмотренных случаев прекратили прием SGLT2i до операции, что делает исследование еще более малоэффективным. Ни в одном случае препараты не отменялись более чем за два дня до операции. Несмотря на недостаток доказательств, рекомендации FDA были приняты рядом организаций. Некоторые учреждения опубликовали собственные рекомендации, но они также основаны на ограниченных клинических случаях и не отражают единого мнения по срокам отмены SGLT2i^8–10.

Таблица 1. Сводка текущих значимых рекомендаций по периоперационному применению SGLT2i

Отсутствие доказательств по периоперационному ведению SGLT2i связано с несколькими факторами. Наиболее значимый — это то, что эугликемический кетоацидоз, связанный с приемом SGLT2i, из-за нетипичной клинической картины часто недооценивается, что затрудняет понимание его распространенности и влияния на периоперационные исходы пациента¹¹. На самом деле, за пределами периоперационного периода два крупных метаанализа, включавшие 82 рандомизированных контролируемых исследования, показали, что применение SGLT2i не связано со значительным повышением риска развития ДКА по сравнению с другими гипогликемическими средствами^{12, 13}. Официальные заявления Американской ассоциации специалистов в области клинической эндокринологии (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) и Американской коллегии эндокринологов (American College of Endocrinology, ACE) также указывают, что риск ДКА при приеме SGLT2i не выше, чем в общей популяции больных диабетом⁸. Однако ни метаанализы, ни эти заявления не касаются конкретно риска эугликемического кетоацидоза, который характеризуется отличной клинической картиной, диагностическими критериями и частотой возникновения. Остается открытым вопрос: что делает применение SGLT2i особым фактором риска эугликемического кетоацидоза в периоперационный период по сравнению с другими гипогликемическими средствами? Существуют ли другие периоперационные факторы, влияющие на риск развития эугликемического кетоацидоза, связанного с приемом SGLT2i? Несколько источников неоднократно отмечали, что ответы на эти важнейшие вопросы еще не получены, что препятствует разработке научно обоснованных рекомендаций по применению SGLT2i в периоперационный период.

ПОСЛЕДНИЕ ОБНОВЛЕНИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ SGLT2I В ПЕРИОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД

На основании обновленного обзора современной литературы были получены новые данные, объясняющие распространенность и влияние ДКА, связанного с применением SGLT2i в периоперационный период. В 2022 году было опубликовано первое и крупнейшее исследование, основанное на популяционных данных, в котором оценивалась частота возникновения послеоперационного ДКА у пациентов, принимавших SGLT2i¹⁴. Частота возникновения послеоперационного ДКА в течение 30 дней после хирургического вмешательства у пациентов, принимавших SGLT2i, была в шесть раз выше, чем у тех, кто не принимал эти препараты, что значительно превышает прежние оценки. Пациенты на фоне применения SGLT2i, у которых развился послеоперационный ДКА, имели более высокий уровень осложнений (например, необходимость в искусственной вентиляции легких, инфекции, более длительная госпитализация), а также повышенный общий показатель летальных исходов. Это первое исследование, которое установило SGLT2i как независимый фактор риска развития послеоперационного ДКА.

Однако в данном исследовании не использовались единые диагностические критерии ДКА, и не было уточнено, сколько из случаев были эугликемическими на момент постановки диагноза. Это вызывает опасения, поскольку прием SGLT2i может вызывать длительную глюкозурию и кетонемию до 9–10 дней после отмены, что затрудняет постановку диагноза¹⁵. Фактически, ретроспективный анализ одного учреждения, проведенный в 2023 году, показал, что все пациенты, принимавшие SGLT2i и прекратившие их в среднем за 1,5 дня до операции, развили некоторую степень кетоацидоза — при этом средний показатель анионной разницы вырос с 12,6 ммоль/л до 13,4 ммоль/л после хирургического вмешательства¹⁶. Эти данные свидетельствуют о том, что диагностика клинически значимого кетоацидоза является сложным клиническим процессом, который учитывает не только соответствующие лабораторные показатели, но и симптомы, а также обстоятельства проявления. Отсутствие четких диагностических критериев, позволяющих различать типы кетоацидоза, препятствует правильному пониманию истинной частоты и влияния эугликемического кетоацидоза, связанного с приемом SGLT2i, что продолжает затруднять разработку основанных на доказательствах рекомендаций по ведению пациентов с SGLT2i в периоперационный период.

РЕКОМЕНДАЦИИ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

При оценке риска развития ДКА, связанного с применением SGLT2i в периоперационный период, необходимо учитывать несколько факторов (см. Таблицу 2). Недавно было установлено, что тяжелая форма СД 2-го типа (при которой уровень гликированного гемоглобина HgbA1c составляет > 8 %) увеличивает риск развития кетоацидоза в 3,1 раза¹⁴. Также было показано, что проведение экстренной операции, ранее рассматривавшейся как фактор риска из-за стресса и срочности вмешательства, увеличивает риск развития кетоацидоза в 24,5 раза¹⁴. Долгое время бариатрическая хирургия считалась фактором риска, поскольку первые случаи периоперационного эугликемического кетоацидоза, связанного с приемом SGLT2i, были зарегистрированы именно у пациентов после бариатрических операций, что связывают с изменениями в питании после операции и возможными осложнениями^{7, 11}. Эти опасения расширяются до учета адекватного послеоперационного питания (для преодоления катаболического состояния после операции) как одного из показателей для возобновления приема SGLT2i. Такое многообразие факторов должно учитываться при разработке рекомендаций по ведению пациентов, принимающих SGLT2i. Например, Пенсильванский университет (University of Pennsylvania) недавно опубликовал комплексный одноцентровый протокол, который учитывает такие факторы, как ожидаемая продолжительность операции, тип анестезии, предоперационные уровни HgbA1c, глюкозы и базового метаболического профиля, а также сопутствующие заболевания пациента, чтобы лучше определить пациентов с высоким риском развития периоперационного эугликемического кетоацидоза, связанного с приемом SGLT2i¹⁷. Хотя этот протокол по-прежнему поддерживает рекомендацию FDA по отмене SGLT2i перед операцией и требует дальнейших исследований для оптимизации, это первый опубликованный подход к созданию алгоритма для управления случаями высокого риска эугликемического кетоацидоза в анестезиологической практике по ведению пациентов, принимающих SGLT2i.

Таблица 2. Факторы, которые могут повысить риск периоперационного эугликемического кетоацидоза, связанного с приемом SGLT2i

Важно также подчеркнуть, что для некоторых пациентов отмена SGLT2i в периоперационном периоде может нанести значительный вред. В завершении испытаний EMPEROR, которые продемонстрировали кардиопротективный эффект эмпаглифлозина, у пациентов, у которых лечение было прервано, наблюдалось повышение риска летального исхода по сердечно-сосудистым причинам и госпитализации по поводу сердечной недостаточности в течение 30 дней после отмены, с возвратом показателей к исходному уровню до начала терапии¹⁸. Из-за быстрого исчезновения кардиопротективного эффекта SGLT2i некоторые специалисты предлагают не отменять препараты в периоперационный период у пациентов с сердечной недостаточностью, а сосредоточиться на раннем выявлении и лечении кетоацидоза (например, с помощью внутрибольничного мониторинга кислотно-щелочного состояния и использования инфузий инсулина)^{19, 20}. Кроме того, не было зарегистрировано ни одного случая эугликемического кетоацидоза у пациентов, принимающих SGLT2 по кардиоренальным показаниям без СД 2-ГО ТИПА, поэтому в этой группе пациентов лечение следует продолжать¹⁷.

Мы предлагаем алгоритм ведения пациентов, принимающих SGLT2i в периоперационный период (см. Рисунок 1). Учитывая недостаток данных в литературе, данный алгоритм может не подходить для всех случаев. Тем не менее в нем выделены наиболее значимые периоперационные факторы, поддерживаемые современными данными, такие как экстренные операции и другие сопутствующие факторы риска ДКА^{7, 11, 14, 16, 19}. Для экстренных или срочных операций мы рекомендуем продолжать хирургическое вмешательство с тщательным мониторингом кислотно-щелочного состояния и ранним началом инфузий инсулина, так как риск задержки операции может превышать риск развития ДКА. Несмотря на недостаток данных, текущие рекомендации FDA и других учреждений советуют при плановых операциях отменять SGLT2i, включая амбулаторные процедуры с ожидаемым быстрым восстановлением до предоперационного состояния ^{1, 8, 9}. Таким образом, для плановых вмешательств у пациентов с высоким риском рекомендуется перенести операцию, а у пациентов с низким риском — оценить другие факторы, связанные с пациентом и операцией¹⁷. Что касается пациентов, у которых не диагностировано диабет и которые принимают SGLT2i для лечения сердечной недостаточности или кардиоренальной защиты, мы считаем, что этот алгоритм к ним не применим. На основании существующих данных, им следует продолжать прием SGLT2i, так как они считаются пациентами с низким риском развития ДКА. Однако при наличии других факторов риска им также может потребоваться тщательное периоперационное наблюдение.

Рисунок 1. Рекомендации по периоперационному ведению пациентов, принимающих SGLT2i. Способы лечения зависят от срочности операции и других значимых факторов, связанных с пациентом или типом вмешательства, которые могут повышать риск развития периоперационного ДКА. Этот алгоритм не применяется к пациентам, которым не диагностировано диабет и которые принимают SGLT2i в связи с сердечной недостаточностью или с целью кардиоренальной защиты, поскольку данные свидетельствуют о том, что им необходимо продолжать прием SGLT2i. Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют доказательства класса 1 по периоперационному применению SGLT2i. SGLT2i — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; BMP — Базовый биохимический анализ крови; СД 2-го типа— Сахарный диабет 2-го типа; ДКА — Диабетический кетоацидоз; MAC — Мониторируемое анестезиологическое пособие

В заключение, мы считаем, что препараты SGLT2i увеличивают риск развития ДКА и других осложнений в периоперационный период. Однако оптимальное время отмены SGLT2i перед операцией и тактика ведения пациентов при несоблюдении рекомендованного времени отмены остаются предметом споров. Это особенно важно для анестезиологов, так как многие пациенты в настоящее время не соблюдают универсальное рекомендованное время отмены препарата. Несмотря на необходимость дальнейших исследований, мы рекомендуем клиницистам учитывать текущие известные факторы риска вместе с другими факторами, связанными с пациентом и хирургическим вмешательством, для стратификации риска и индивидуализации ведения пациентов, принимающих SGLT2i, включая рассмотрение отмены операции и усиленный послеоперационный мониторинг.

Союн М. Хванг является клиническим доцентом кафедры анестезиологии и реаниматологии в клинике Mayo Clinic, г. Рочестер, штат Миннесота, США.

Арни С. Абсехо является адъюнкт-профессором кафедры анестезиологии в клинике Mayo Clinic, г. Рочестер, штат Миннесота, США.

Адам К. Якоб является профессором кафедры анестезиологии в клинике Mayo Clinic, г. Рочестер, штат Миннесота, США.

Джесси М. Райтен является профессором кафедры анестезиологии и реаниматологии в Медицинской школе им. Перельмана (Perelman School of Medicine) при Пенсильванском университете, г. Филадельфия, штат Пенсильвания, США.

Манприт С. Мунди является профессором медицины в отделении эндокринологии, диабета, метаболизма и питания в клинике Mayo Clinic, г. Рочестер, штат Миннесота, США.

Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. FDA Drug Safety Communication. FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections. Updated March 16, 2022. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-revises-labels-sglt2-inhibitors-diabetes-include-warnings-about-too-much-acid-blood-and-serious. Accessed August 5, 2024.
2. Peacock SC, Lovshin JA. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in the perioperative setting. Can J Anesth. 2018;65:143–147. PMID: 29159514.
3. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. New Engl J Med. 2021;385:1451–1461. PMID: 34449189.
4. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2017;377:644–657. PMID: 28605608.
5. Kumar S, Bhavnani SP, Goyal P, et al. Preoperative cessation of SGLT2i. American College of Cardiology Expert Analysis. Published October 7, 2022. Available at: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2022/10/07/17/21/Preoperative-Cessation-of-SGLT2i. Accessed August 5, 2024.
6. Preiser JC, Provenzano B, Mongkolpun W, et al. Perioperative management of oral glucose-lowering drugs in the patient with type 2 diabetes. Anesthesiology. 2020;133:430–438. PMID: 32667156.
7. Seki H, Ideno S, Shiga T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-associated perioperative ketoacidosis: a systematic review of case reports. J Anesth. 2023; 37:465–473. PMID: 36849747.
8. Handelsman Y, Bloomgarden ZT, DeFronzo RA, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology position statement on the association of SGLT-2 inhibitors and diabetic ketoacidosis. Endocr Pract. 2016;22:753–762. PMID: 27082665.
9. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm—2020 executive summary. Endocr Pract. 2020;26:107–129. PMID: 32022600.
10. Grant B, Chowdhury TS. New guidance on the periperative management of diabetes. Clin Med. 2022; 22:41–44. PMID: 34921055.
11. Thiruvenkatarajan V, Meyer EJ, Nanajappa N, et al. Perioperative diabetic ketoacidosis associated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: a systematic review. Br J Anesth. 2019; 123:27–36. PMID: 31060732.
12. Tang H, Li D, Wang T, et al. Effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibtors on diabetic ketoacidosis among patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2016;39:e123–124. PMID: 27311492.
13. Monami M, Nreu B, Zannoni S, et al. Effects of SGLT-2 inhibitors on diabetic ketoacidosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pr. 2017;130:53–60. PMID: 28570924.
14. Lui DTW, Wu T, Au ICH et al. A population-based study of SGLT2 inhibitor-associated postoperative diabetic ketoacidosis in patients with type 2 diabetes. Drug Saf. 2023;46:53–64. PMID: 36289137.
15. Pujara S, Ioachimescu A. Prolonged ketosis in a patient with euglycemic diabetic ketoacidosis secondary to dapagliflozin. J Investig Med High Impact Case Rep. 2017;5:2324709617710040. PMID: 28589154.
16. Steinhorn B, Wiener-Kronish J. Dose-dependent relationship between SGLT2 inhibitor hold time and risk for postoperative anion gap acidosis: a single-centre retrospective analysis. Br J Anesth. 2023;131:682–686. PMID: 37541949.
17. Raiten JM, Morlok A, D’Ambrosia S, et al. Perioperative management of patients receiving sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: development of a clinical guideline at a large academic center. J Cardio Vasc An. 2024;38:57–66. PMID: 37932195.
18. Packer M, Butler J, Zeller C, et al. Blinded withdrawal of long-term randomized treatment with empagliflozin or placebo in patients with heart failure. Circulation. 2023;148:1011–1022. PMID: 37621153.
19. Oosterom-Eijmael MJP, Hermanides J, van Raalte DH, Hulst AH. Risk of perioperative discontinuation of SGLT2 inhibitors. Br J Anesth. 2024;133:239–240. PMID: 38834489.
20. Mehta PB, Robinson A, Burkhardt D, et al. Inpatient perioperative euglycemic diabetic ketoacidosis due to sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors – lessons from a case series and strategies to decrease incidence. Endocr Pract. 2022;28:884-888. PMID: 35753675.