La dépression respiratoire induite par les opiacés—Au-delà des troubles respiratoires du sommeil

Toby N. Weingarten, MD

Il y a plus de dix ans, l’APSF a clairement décrété : « Aucun patient ne doit être victime d’une dépression respiratoire induite par des opiacés durant la période postopératoire ».1 Des études ont permis d’établir une forte association entre l’apnée obstructive du sommeil (AOS) et des suites défavorables liées aux opiacés postopératoires. Face au problème, les sociétés médicales ont publié des recommandations périopératoires appelant à un dépistage universel de l’AOS, la poursuite des traitements de l’AOS dans la période postopératoire et demandant aux équipes d’anesthésie de modifier en conséquence la surveillance des patients pendant l’anesthésie et après l’intervention.2,3 Malheureusement, le nombre publié de dépressions respiratoires induites par les opiacés (DRIO) graves est demeuré relativement constant.4

Des études plus récentes ont permis de mieux comprendre quels patients risquent le plus de souffrir d’une DRIO grave. Ces résultats suggèrent que nous devons adopter une approche plus holistique d’évaluation des patients au-delà du dépistage de l’AOS et commencer à prendre en compte le patient, la chirurgie, l’anesthésie et plus particulièrement, les caractéristiques du réveil après l’anesthésie. D’autre part, ces études récentes nous donnent une meilleure idée de quand et comment se présente une DRIO postopératoire, nous permettant de développer de meilleures stratégies de surveillance postopératoire.

CARACTÉRISTIQUES DU PATIENT

L’association entre une DRIO grave et l’AOS est bien établie. Par exemple, les chercheurs de la Mayo Clinic ont étudié l’administration de naloxone dans les services postopératoires comme mesure indirecte d’une DRIO grave.5,6 Ces études ont conclu que les patients avec des antécédents ou un dépistage positif d’AOS ont deux fois plus de risque de développer une DRIO grave que les patients sans AOS.5,6

Ces études sur la naloxone de la Mayo Clinic5,6 et l’étude PRODIGY (« PRediction of Opioid-induced respiratory Depression In patients monitored by capnoGraphY ») (prédiction de la dépression respiratoire induite par les opiacés chez les patients surveillés par capnographie)7 ont permis d’identifier d’autres caractéristiques importantes du patient en plus de l’AOS, qui augmentent également le risque de DRIO. L’étude PRODIGY a utilisé la capnographie et l’oxymétrie au lit du patient dans des services de soins pour identifier les épisodes de DRIO (Figure 1). Les chercheurs de l’étude PRODIGY ont ensuite pu s’intéresser à 46 facteurs de risque pour les patients et développer un score de risque de DRIO (Score PRODIGY, Tableau 1). Comme prévu, la recherche a permis de déterminer que l’AOS et les autres troubles respiratoires du sommeil augmentent le risque, comme l’âge avancé, le sexe masculin, l’insuffisance cardiaque congestive et l’absence de prise préalable d’opiacés, un âge supérieur à 70 ans étant le facteur le plus important.7

Figure 1 : Les valeurs réelles d’une capnographie (1a) et d’une oxymétrie (1b) relevées dans le cadre de l’étude PRODIGY illustrent le profil respiratoire type d’une DRIO.20 Ce patient présente des épisodes répétitifs d’apnée et d’apnée partielle intercalés entre des périodes de respiration normale. Des périodes d’hypoxémie surviennent pendant les épisodes d’apnée et la saturation en oxygène se normalise lorsque la respiration normale est rétablie. Reproduit et modifié avec l’aimable autorisation des auteurs (Anesthesia & Analgesia et Wolters Kluwer Health, Inc.).

Figure 1 : Les valeurs réelles d’une capnographie (1a) et d’une oxymétrie (1b) relevées dans le cadre de l’étude PRODIGY illustrent le profil respiratoire type d’une DRIO.20 Ce patient présente des épisodes répétitifs d’apnée et d’apnée partielle intercalés entre des périodes de respiration normale. Des périodes d’hypoxémie surviennent pendant les épisodes d’apnée et la saturation en oxygène se normalise lorsque la respiration normale est rétablie. Reproduit et modifié avec l’aimable autorisation des auteurs (Anesthesia & Analgesia et Wolters Kluwer Health, Inc.).

Tableau 1 : Système de score PRODIGY pour évaluer le risque de DRIO chez les patients hospitalisés dans un service de soins infirmiers et auxquels sont administrés des opiacés.

Abréviations : PRODIGY : PRediction of Opioid-induced respiratory Depression in patients monitored by capnoGraphY (prévision de la dépression respiratoire induite par les opiacés chez les patients surveillés par capnographie), DR : dépression respiratoire, RÉF : plage de référence. *<br />Les troubles respiratoires du sommeil peuvent être déterminés grâce aux antécédents du patient, ou au dépistage positif de l’apnée du sommeil. †<br />
Pour calculer le score de risque PRODIGY, additionner les points indiqués pour chaque caractéristique clinique positive. Une catégorie de faible risque, risque intermédiaire ou haut risque est attribuée aux patients en fonction du nombre de points. Par rapport aux patients au score indiquant un risque faible, le risque de présenter des épisodes de dépression respiratoire dans le service d’hospitalisation est multiplié par 2 pour ceux dont le risque est intermédiaire et par 6 pour les patients à haut risque. (Adapté de Khanna et al.<sup>7</sup>)

Abréviations : PRODIGY : PRediction of Opioid-induced respiratory Depression in patients monitored by capnoGraphY (prévision de la dépression respiratoire induite par les opiacés chez les patients surveillés par capnographie), DR : dépression respiratoire, RÉF : plage de référence. *

Les troubles respiratoires du sommeil peuvent être déterminés grâce aux antécédents du patient, ou au dépistage positif de l’apnée du sommeil. †

Pour calculer le score de risque PRODIGY, additionner les points indiqués pour chaque caractéristique clinique positive. Une catégorie de faible risque, risque intermédiaire ou haut risque est attribuée aux patients en fonction du nombre de points. Par rapport aux patients au score indiquant un risque faible, le risque de présenter des épisodes de dépression respiratoire dans le service d’hospitalisation est multiplié par 2 pour ceux dont le risque est intermédiaire et par 6 pour les patients à haut risque. (Adapté de Khanna et al.7)

Une faiblesse de l’étude PRODIGY était qu’un grand nombre de ces 46 facteurs étaient des diagnostics spécifiques et étaient donc trop rares (sclérose latérale amyotrophique) pour une analyse pertinente. En revanche, les études sur la naloxone menées par la Mayo Clinic5,6 ont analysé les maladies par système pour évaluer le risque et ont conclu que les maladies cardiovasculaires, l’AOS et l’asthénie plus que doublaient le risque de DRIO, alors que les maladies neurologiques le multipliaient par quatre. Ces études suggèrent que nous devrions, outre l’AOS, tenir aussi compte de l’âge avancé, des comorbidités, de l’asthénie comme facteurs de risque de DRIO.

LE PARCOURS PÉRI-OPÉRATOIRE

Nous ne devrions pas nous concentrer simplement sur les facteurs liés aux patients pour évaluer le risque de DRIO, mais tenir compte également du parcours périopératoire. Les chirurgies plus lourdes et plus invasives augmentent le risque de défaillance respiratoire, alors que les anesthésies locales peuvent réduire le risque.8 Différents anesthésiques peuvent augmenter ou réduire le risque de DRIO pendant le séjour des patients en salle de surveillance post-interventionnelle (SSPI). La Mayo Clinic a développé un protocole unique pour gérer la dépression respiratoire des patients en SSPI.9 Dans le cadre de ce protocole, le risque d’AOS est évalué avant et après l’intervention. Les infirmiers et infirmières de la SSPI surveillent en continu l’apparition de dépression respiratoire (apnée, bradypnée, désaturation de l’oxyhémoglobine ou l’inadéquation « douleur-sédation » [définie comme un épisode où un patient lourdement sédaté se plaint de fortes douleurs]). Tout patient qui souffre de l’un de ces épisodes de dépression respiratoire fait alors l’objet de deux périodes de surveillance de 30 minutes supplémentaires pour chaque nouvel épisode de dépression respiratoire. Les patients qui présentent des épisodes supplémentaires de dépression respiratoire bénéficient ensuite d’une surveillance continue postopératoire avec télémétrie et sont aussi considérés pour une ventilation en pression positive non invasive.9

On a constaté que l’utilisation d’isoflurane volatile soluble, l’administration préopératoire d’oxycodone à libération prolongée, les doses croissantes d’opiacés pendant l’intervention et la gabapentine préopératoire augmentaient toutes l’indice de dépression respiratoire en SSPI.10,11 Lorsqu’un service clinique de la Mayo Clinic a remplacé l’isoflurane par du desflurane et a évité l’utilisation systématique de midazolam, les épisodes de dépression respiratoire en SSPI ont diminué de 30 %.12

La gabapentine et la prégabaline continuent d’augmenter le risque de DRIO après la sortie de SSPI. Une étude a permis de constater que la prolongation de la gabapentine à leur domicile après leur administration postopératoire multipliait par six le risque d’administration de naloxone.5 Les chercheurs utilisant la base de données Premier Healthcare Database ont conclu que l’utilisation préopératoire de gabapentine et de prégabaline (dans le cadre du protocole multimodal de réhabilitation améliorée après chirurgie [RAAC]) augmentait le risque de complications pulmonaires postopératoires après des chirurgies colorectales, gynécologiques et d’arthroplasties.13-15 La Federal Drug Administration a émis un avertissement indiquant que l’administration concomitante de gabapentine ou de prégabaline et d’autres sédatifs augmente le risque de complications respiratoires graves.16 Étant donné que des méta-analyses récentes ont conclu que la gabapentine et la prégabaline sont uniquement des analgésiques peu puissants lorsqu’elles sont utilisées dans le cadre d’une chirurgie17 et avec des données probantes indiquant leur lien potentiel avec une DRIO grave5,10,11,13-15, il convient de remettre en question l’utilisation de ces médicaments dans les protocoles RAAC.

RÉCUPÉRATION APRÈS ANESTHÉSIE

De bien des façons, le parcours de récupération d’un patient en SSPI peut fournir des informations très importantes concernant le risque de DRIO dans les services de soins infirmiers. Les patients qui sont atteints de dépression respiratoire en SSPI ont un taux plus élevé de complications pulmonaires postopératoires et jusqu’à un tiers des patients qui sont positifs au dépistage de l’AOS et présentent une dépression respiratoire en SSPI développent des complications pulmonaires postopératoires.9 Par ailleurs, les études menées par la Mayo Clinic sur la naloxone ont conclu que le risque d’administration de naloxone est multiplié par cinq chez les patients qui ont une dépression respiratoire en SSPI9.5,6 Une autre étude, portant sur le parcours postopératoire des patients auxquels de la naloxone a été administrée en SSPI et qui ont ensuite été transférés dans des services de médecine générale, a permis de constater que ces patients avaient trois fois plus de risque de subir des évènements défavorables postopératoires par rapport aux patients auxquels de la naloxone n’avait pas été administrée en SSPI.18

Une explication possible de l’association entre la dépression respiratoire en SSPI et les évènements respiratoires défavorables suivant le transfert (en dépit du respect des critères de sortie de SSPI) est que la dépression respiratoire survenant pendant la récupération après anesthésie peut persister dans le service d’hospitalisation. Cette conclusion a été confirmée dans le cadre d’une étude qui a utilisé l’impédancemétrie pour surveiller en continu la ventilation minute de 119 patients admis en SSPI puis durant les 12 premières heures postopératoires en service d’hospitalisation.19 Les patients qui présentaient une dépression de la ventilation minute en SSPI ont continué à en souffrir pendant environ 10 heures dans le service d’hospitalisation. En revanche, les patients qui avaient une ventilation minute normale en SSPI ont globalement gardé une ventilation stable une fois transférés en service d’hospitalisation.

PRÉSENTATION DE LA DRIO

La DRIO postopératoire se développe souvent de manière surprenante pour la plupart des anesthésistes, à la fois en termes d’apparition, de signes et symptômes. La compréhension de ces concepts permettra de développer de meilleurs plans de surveillance postopératoire.

L’opinion la plus répandue est que les évènements critiques de DRIO surviennent tard la nuit lorsque les analgésiques à base d’opiacés, les autres sédatifs et l’AOS sous-jacente s’associent pendant le sommeil, créant un mélange mortel. Une analyse secondaire de l’étude PRODIGY a permis de découvrir que la relation temporelle entre la DRIO, la chirurgie et le moment de la journée est plus complexe.20 Dans cette étude, quasiment tous les patients présentant une DRIO postopératoire ont commencé à avoir des épisodes multiples de DRIO en fin d’après-midi et en début de soirée (16 h – 22 h) peu de temps après leur arrivée en service d’hospitalisation. La fréquence des épisodes de DRIO a augmenté au petit matin (2 h – 6 h).20 Toutefois, dans les études menées par la Mayo Clinic sur la naloxone5,6, celle-ci était généralement administrée dans l’après-midi et la soirée.4 Ces études suggèrent que ce sont les quelques premières heures d’admission en service d’hospitalisation qui sont les plus dangereuses. Par conséquent, la surveillance de la DRIO doit débuter immédiatement après l’admission en service d’hospitalisation et ne pas attendre l’heure du coucher.

Une autre opinion répandue est que la DRIO se présente généralement sous la forme d’une bradypnée et/ou d’une hypoxémie. Or des études qui ont examiné les notes des infirmiers et infirmières précédant des épisodes graves de DRIO ont permis de constater que très souvent, la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène étaient documentées.21,22 Les explications potentielles de ces constatations sont multiples. L’une d’entre elles est qu’une DRIO grave survient brutalement et que par conséquent, les signes de dépression respiratoire ne sont pas présents pendant les contrôles précédents des signes vitaux. La recherche ne confirme pas cette hypothèse. La DRIO postopératoire persiste pendant plusieurs heures après la sortie de SSPI,19 et l’étude PRODIGY a démontré que les patients ont généralement des évènements de DRIO à répétition.20 Une possibilité plus vraisemblable qui expliquerait la raison pour laquelle les notes des infirmiers et infirmières seraient souvent faussement rassurantes est que la DRIO ne se présente pas comme une bradypnée ni comme une désaturation en oxygène. L’utilisation de la capnographie et de l’oxymétrie dans l’étude PRODIGY brosse un tableau différent de la DRIO par rapport aux hypothèses courantes.7,20 Dans l’étude PRODIGY, quasiment 100 % des épisodes de DRIO étaient composés en partie d’un évènement d’apnée ou d’apnée partielle et un évènement isolé de bradypnée ou de désaturation en oxygène était extrêmement rare (Figure 1).7,20 Bien que ce ne soit pas illustré, les patients qui étaient sous oxygénothérapie et avaient une DRIO présentaient peu souvent des épisodes de désaturation en oxygène pendant les apnées. Dans le cadre d’un profil respiratoire de DRIO avec apnée répétitive, il est plausible que lorsqu’une infirmière réalise une évaluation, le patient se réveille au point que la respiration redevienne normale, masquant ainsi les signes de dépression respiratoire. Il est important de noter que dans de nombreux cas de DRIO grave, les notes des infirmiers et des infirmières, même si elles n’indiquent pas des signes de dépression respiratoire, précisent qu’un patient est somnolent ou sédaté.21,22 Ces observations suggèrent que les infirmiers et infirmières devraient être formés à observer en silence le profil respiratoire d’un patient endormi afin d’évaluer son état respiratoire avant de mesurer les signes vitaux qui peuvent le réveiller, notamment la mesure de la tension artérielle. Le fait que de nombreux patients ayant développé une DRIO grave aient été notés comme étant somnolents ou sédatés auparavant présente également une occasion d’éduquer le personnel infirmier, que ces patients sédatés doivent être considérés comme étant à plus haut risque et devant donc être surveillés de plus près.

PROPOSITION D’UNE NOUVELLE APPROCHE DES DRIO POSTOPÉRATOIRES

Les conclusions de ces études récentes pourront peut-être permettre aux anesthésistes d’élargir leur évaluation du risque de DRIO, au-delà du simple dépistage préopératoire d’AOS (Figure 2).8 Outre un dépistage préopératoire obligatoire d’AOS,2,3 l’évaluation du risque de DRIO doit prendre en compte l’âge et la morbidité globale. Le calcul du score PRODIGY pour le risque de DRIO est facile, pratique et peut être intégré aux plateformes des dossiers médicaux électroniques.7

Figure 2 : Proposition de parcours clinique des patients souffrant de dépression respiratoire postopératoire induite par les opiacés.<br />Les décisions cliniques concernant le niveau de soins postopératoires sont complexes et uniques à chaque patient. Avant une intervention, les patients devraient subir une évaluation du risque de dépression respiratoire. La gestion de l’anesthésie et de la chirurgie devrait être personnalisée en fonction de ce risque. Durant la phase de réveil, l’état respiratoire du patient doit être surveillé à la recherche de divers signes de dépression respiratoire. Les décisions de prise en charge postopératoire concernant le niveau de surveillance et de soins doivent être guidées par l’état préopératoire, l’état pendant l’intervention et le parcours de récupération après l’anesthésie. Les thérapies à domicile pour un trouble respiratoire du sommeil doivent être maintenues pendant la période postopératoire. SSPI : Salle de Surveillance Post Interventionnelle ; DRIO : Dépression Respiratoire Induite par les Opiacés ; TRS : Trouble Respiratoire du Sommeil ; PPC : Pression Positive Continue des voies respiratoires.

Figure 2 : Proposition de parcours clinique des patients souffrant de dépression respiratoire postopératoire induite par les opiacés.

Les décisions cliniques concernant le niveau de soins postopératoires sont complexes et uniques à chaque patient. Avant une intervention, les patients devraient subir une évaluation du risque de dépression respiratoire. La gestion de l’anesthésie et de la chirurgie devrait être personnalisée en fonction de ce risque. Durant la phase de réveil, l’état respiratoire du patient doit être surveillé à la recherche de divers signes de dépression respiratoire. Les décisions de prise en charge postopératoire concernant le niveau de surveillance et de soins doivent être guidées par l’état préopératoire, l’état pendant l’intervention et le parcours de récupération après l’anesthésie. Les thérapies à domicile pour un trouble respiratoire du sommeil doivent être maintenues pendant la période postopératoire. SSPI : Salle de Surveillance Post Interventionnelle ; DRIO : Dépression Respiratoire Induite par les Opiacés ; TRS : Trouble Respiratoire du Sommeil ; PPC : Pression Positive Continue des voies respiratoires.

Les patients souffrant d’AOS doivent continuer à utiliser leur appareil de pression positive continue ou autres dispositifs durant la période postopératoire.2,3 Le protocole anesthésique pourrait être modifié pour les patients à plus haut risque en utilisant des blocs régionaux, des agents à action plus courte et des analgésiques non sédatifs (par ex. l’acétaminophène). Enfin, pendant la phase de récupération de l’anesthésie, il faut surveiller les patients afin de détecter des épisodes de dépression respiratoire.5,6,9 En fonction de ces informations et de l’étendue de l’intervention chirurgicale, l’anesthésiste pourra personnaliser le plan de soins postopératoires en tenant compte du niveau de risque en termes de prise en charge postopératoire et de degré de surveillance, où les patients jugés à plus haut risque de DRIO seront des cibles spécifiques pour une intensification des soins postopératoires.

 

Toby N. Weingarten, MD, est professeur d’anesthésie, Département d’anesthésie et médecine périopératoire, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, États-Unis.


L’auteur perçoit des honoraires en tant que consultant et conférencier de la part de Medtronic et Merck.


DOCUMENTS DE RÉFÉRENCE

  1. Weinger MB, Lee LA. “No patient shall be harmed by opioid-induced respiratory depression.” APSF Newsletter. 2011;26:21–40. https://www.apsf.org/article/no-patient-shall-be-harmed-by-opioid-induced-respiratory-depression/. Accessed March 17, 2023
  2. Practice guidelines for the perioperative management of patients with obstructive sleep apnea: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Management of patients with obstructive sleep apnea. Anesthesiology. 2014;120:268–286. PMID: 24346178
  3. Memtsoudis SG, Cozowicz C, Nagappa M, et al. Society of Anesthesia and Sleep Medicine guideline on intraoperative management of adult patients with obstructive sleep apnea. Anesth Analg. 2018;127:967–987. PMID: 29944522
  4. Weingarten TN, Sprung J. An update on postoperative respiratory depression. Int Anesthesiol Clin. 2022;60:8–19. PMID: 35261341
  5. Deljou A, Hedrick SJ, Portner ER, et al. Pattern of perioperative gabapentinoid use and risk for postoperative naloxone administration. Br J Anaesth. 2018;120:798–806. PMID: 29576120
  6. Weingarten TN, Herasevich V, McGlinch MC, et al. Predictors of delayed postoperative respiratory depression assessed from naloxone administration. Anesth Analg. 2015;121:422–429. PMID: 25993390
  7. Khanna AK, Bergese SD, Jungquist CR, et al. Prediction of opioid-induced respiratory depression on inpatient wards using continuous capnography and oximetry: an international prospective, observational trial. Anesth Analg. 2020;131:1012–1024. PMID: 32925318
  8. Weingarten TN, Sprung J. Review of postoperative respiratory depression: from recovery room to general care unit. Anesthesiology. 2022;137:735–741. PMID: 36413782
  9. Gali B, Whalen FX, Schroeder DR, et al. Identification of patients at risk for postoperative respiratory complications using a preoperative obstructive sleep apnea screening tool and postanesthesia care assessment. Anesthesiology. 2009;110:869–877. PMID: 19293694
  10. Cavalcante AN, Sprung J, Schroeder DR, Weingarten TN. Multimodal analgesic therapy with gabapentin and its association with postoperative respiratory depression. Anesth Analg. 2017;125:141–146. PMID: 27984223
  11. Weingarten TN, Jacob AK, Njathi CW, et al. Multimodal analgesic protocol and postanesthesia respiratory depression during phase I recovery after total joint arthroplasty. Research support, non-U.S. Gov’t. Reg Anesth Pain Med. 2015;40:330–336. PMID: 25967650
  12. Weingarten TN, Bergan TS, Narr BJ, et al. Effects of changes in intraoperative management on recovery from anesthesia: a review of practice improvement initiative. BMC Anesthesiol. 2015;15:54. PMID: 25902828
  13. Ohnuma T, Krishnamoorthy V, Ellis AR, et al. Association ‘between gabapentinoids on the day of colorectal surgery and adverse postoperative respiratory outcomes. Ann Surg. 2019;270:e65–e67. PMID: 30985370
  14. Ohnuma T, Raghunathan K, Moore S, et al. Dose-dependent association of gabapentinoids with pulmonary complications after total hip and knee arthroplasties. J Bone Joint Surg Am. 2020;102:221–229. PMID: 31804238
  15. Tan HS, Frere Z, Krishnamoorthy V, et al. Association of gabapentinoid utilization with postoperative pulmonary complications in gynecologic surgery: a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2021;37:821–828. PMID: 33685298
  16. FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, Gralise, Horizant) and pregabalin (Lyrica, Lyrica CR): When used with CNS depressants or in patients with lung problems. FDA Drug Safety Communication. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin. Accessed December 19, 2019.
  17. Verret M, Lauzier F, Zarychanski R, et al. Perioperative use of gabapentinoids for the management of postoperative acute pain: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 2020;133:265–279. PMID: 32667154
  18. Weingarten TN, Chong EY, Schroeder DR, Sprung J. Predictors and outcomes following naloxone administration during Phase I anesthesia recovery. J Anesth. 2016;30:116–122. PMID: 26449674
  19. Schumann R, Harvey B, Zahedi F, Bonney I. Minute ventilation assessment in the PACU is useful to predict postoperative respiratory depression following discharge to the floor: A prospective cohort study. J Clin Anesth. 2019;52:93–98. PMID: 30227321
  20. Driver CN, Laporta ML, Bergese SD, et al. Frequency and temporal distribution of postoperative respiratory depressive events. Anesth Analg. 2021;132:1206–1214. PMID: 33857962
  21. Lee LA, Caplan RA, Stephens LS, et al. Postoperative opioid-induced respiratory depression: a closed claims analysis. Anesthesiology. 2015;122:659–665. PMID: 25536092
  22. Valencia Morales DJ, Laporta ML, Meehan AM, et al. Incidence and outcomes of life-threatening events during hospitalization: a retrospective study of patients treated with naloxone. Pain Med. 2022;23:878–886. PMID: 34668555