Introducción

Durante varias décadas, los esfuerzos combinados de la medicina y de las ciencias básicas han mejorado nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes y del espectro clínico de la toxicidad sistémica por anestésicos locales (Local Anesthetic Systemic Toxicity, LAST). El Boletín informativo de la APSF ha tenido un papel importante en la formación de los médicos y en la concientización sobre las diversas manifestaciones y el tratamiento óptimo para la LAST, lo que definitivamente ha mejorado los resultados para los pacientes que han tenido esta complicación yatrógena potencialmente mortal. El panorama variable de la anestesia regional, que se caracteriza por los nuevos usos y las nuevas formas de anestesia local, ha generado cambios recientes en las características clínicas y en el contexto de la LAST.

Específicamente, la adopción de la guía por ecografía, el catéter y las infusiones intravenosas, la infiltración local, y las funciones cada vez más amplias de la anestesia regional y de los anestésicos locales para el restablecimiento posquirúrgico optimizado (enhanced recovery after surgery, ERAS), la analgesia multimodal, y la posible modificación del riesgo de cáncer exigen que prestemos atención a las características variables de la LAST.

Incidencia

La LAST puede presentarse en cualquier ámbito del ejercicio de la profesión, pero los médicos suelen ignorarla o subestimarla hasta que les toca tratarla a ellos mismos. Las estimaciones informadas sobre su frecuencia varían enormemente. Aunque en algunos estudios unicéntricos de instituciones académicas se informan tasas extremadamente bajas de LAST,¹ los análisis recientes de grandes bases de datos de registros² y administrativas^3,4 coinciden, en general, en una tasa de aproximadamente 1 por cada 1000 bloqueos nerviosos. Sin embargo, teniendo en cuenta la gran posibilidad de que haya casos no informados, diagnósticos equivocados u otras causas de registro erróneo de casos, es posible que la tasa real sea más alta.

Morwald y otros, en particular, identificaron una tasa general de signos y síntomas propios de la LAST en 1,8 de cada 1000 bloqueos nerviosos en artroplastias. Sin embargo, en los casos en los que se usó emulsión lipídica, considerada una alternativa para la LAST, en 2014, en la misma población, la tasa identificada fue de 2,6/1000, 1 en 384 bloqueos, en artroplastias de rodilla.³ Para ser un “evento infrecuente”, no tiene nada de infrecuente. Eso nos recuerda que es necesario estar atentos a la posibilidad de una LAST en prácticamente cualquier paciente que reciba anestesia local.

Riesgo

Es importante entender los factores que aumentan el riesgo, ya que identificar a los pacientes que son más propensos a tener LAST les permite a los médicos modificar el tratamiento y reducir el riesgo. Hace décadas, la hipoxia y la acidosis fueron reconocidas como factores predisponentes para la LAST.⁵ Entre las enfermedades concomitantes identificadas más recientemente están las enfermedades cardíacas preexistentes (en particular, la isquemia, las arritmias, las anomalías de conducción y la fracción de expulsión baja), los extremos de edad, la fragilidad y las condiciones que causan disfunción mitocondrial (por ejemplo, la deficiencia de carnitina). Las enfermedades hepáticas o renales también pueden aumentar el riesgo de tener una LAST tardía porque reducen la disposición de los anestésicos locales o su metabolismo.⁵ Curiosamente, Barrington y Kruger² examinaron un registro de ~25 000 bloqueos nerviosos hechos en Australia desde enero de 2007 hasta mayo de 2012 e identificaron 22 casos de LAST (incidencia general de 0,87 por cada 1000). Descubrieron que la guía por ecografía disminuyó el riesgo de LAST (cociente de posibilidades: 0,23; CI: 0,088–0,59, P=0,002), supuestamente, debido a menos inyecciones intravasculares no identificadas y, posiblemente, a volúmenes más bajos del medicamento usado para el bloqueo. Sin embargo, ningún método puede eliminar completamente estos eventos y aproximadamente el 16 % de los casos de LAST informados ocurrieron pese a haberse usado la ecografía. Barrington y Kruger también señalaron que el hecho de ser un paciente de talla pequeña era un factor de riesgo de LAST. La función del músculo esquelético como un gran depósito de anestésicos locales puede explicar este fenómeno, y lo confirmaron Fettiplace y otros en estudios con ratas.⁶ Es razonable ajustar la dosis del anestésico local en esos pacientes “de riesgo” o, si se puede, evitar por completo el bloqueo nervioso o la infusión del anestésico local si se considera que el riesgo es muy alto. Sorprendentemente, Barrington y Kruger encontraron 16 casos relacionados con la ropivacaine (ropivacaína) y el resto fueron inducidos por lidocaine (lidocaína). La tasa de LAST con lidocaine (lidocaína), en particular, fue aproximadamente 5 veces mayor que con ropivacaine (ropivacaína).

Ámbito

Hubo tres estudios a gran escala en los que se revisaron los informes de casos publicados para identificar el espectro clínico de la LAST en los últimos 40 años: DiGregorio y otros⁷ (de octubre de 1979 a octubre de 2009); Vasques y otros⁸ (de marzo de 2010 a marzo de 2014), y Gistman y Barrington⁹ (de enero de 2014 a noviembre de 2016). La información de estos artículos describe un panorama del contexto evolutivo de la LAST, y los dos últimos se centran específicamente en la última década. Entre 1979 y 2009, alrededor de un tercio de los casos de LAST fueron con anestesia epidural y otro tercio con bloqueo del plexo braquial. Sin embargo, durante la última década, la anestesia neuroaxial (epidural y caudal) solo ha provocado un 15 % de los casos publicados de LAST. En la actualidad, los bloqueos de extremidades constituyen alrededor del 20 % de los casos, y hay señales de preocupación relacionadas con el bloqueo peniano y con la infiltración local, ya que cada uno representa aproximadamente un 20 % de los casos informados. Es interesante que una institución haya informado un pico de LAST asociado al bloqueo peniano dorsal.¹⁰ Adoptaron mejoras en el sistema de administración de la anestesia local que dieron lugar a un cese abrupto de estos eventos. En los estudios se indica que también se han identificado casos de LAST después de infusiones intravenosas continuas; bloqueos nerviosos paravertebrales, peribulbares, de plano transabdominal y maxilares; la administración tópica en forma de gel, y la aplicación en la mucosa de la boca, del esófago o de la tráquea. En un informe reciente se identificó un paro cardíaco después de una inyección en la submucosa nasal de 120 mg de lidocaine (lidocaína).¹¹ Está claro que la LAST puede ocurrir siempre que se usen anestésicos locales.

Aproximadamente el 80 % de los casos de LAST de la última década ocurrieron en hospitales, ~10 % en consultorios y el resto en salas de emergencia o incluso en casas. Participaron profesionales de la anestesia o residentes en alrededor del 60 % de los casos, cirujanos en aproximadamente el 30 %, y el resto incluye dentistas, médicos de urgencias, pediatras, cardiólogos y dermatólogos. Eso nos recuerda que es necesario aprovechar cada oportunidad para informar a nuestros colegas sobre los riesgos y el manejo de la LAST.

Tiempo

En los tres estudios a gran escala se demuestra que, en los últimos 40 años, hubo una tendencia al retraso progresivo del comienzo de la LAST, lo que refleja la llegada de la guía por ecografía y de las técnicas basadas en catéteres. El buen uso de la ecografía puede reducir la posibilidad de aplicar una inyección intravascular y el inicio inmediato de la LAST. Los retrasos de más de 10 minutos en los bloqueos con una sola inyección ocurrieron en solo ~12 % de los casos antes de 2009, pero ocurrieron en ~40 % de los casos publicados durante la última década. En los informes recientes se identifican casos de LAST con una aparición que se desplaza temporalmente del comienzo del tratamiento a varias horas o incluso días después por catéter o infusión intravenosa. Supuestamente, esto ocurre debido a la acumulación del medicamento en los tejidos efectores, y es motivo de especial preocupación, ya que tanto el tiempo como el ámbito representan un problema. El amplio intervalo puede ocultar la conexión con la administración del anestésico local. Además, cuando se da un caso de LAST “fuera del centro”, lejos de los quirófanos, donde no suele suceder, los cuidadores responsables son probablemente menos conscientes o conocedores del problema, de su detección y de su tratamiento.

Presentación

La LAST provoca diversos signos y síntomas de toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) y en el aparato cardiovascular (tabla 1). Pueden ser leves o fuertes y pueden ocurrir juntos o por separado. Los síntomas en el SNC solo ocurren en aproximadamente la mitad de los casos informados; los síntomas en el SNC y en el aparato cardiovascular combinados ocurren en aproximadamente un tercio, y los síntomas en el aparato cardiovascular solo, en el resto de los casos. Muchos de los últimos se produjeron bajo anestesia general o sedación fuerte, donde la toxicidad en el SNC es difícil de determinar. Las convulsiones fueron el signo inicial más frecuente en general y ocurrieron en aproximadamente el 50 % de los casos. DiGregorio y otros observaron otras características menores o “pródromos” del SNC, como zumbidos en los oídos, sabor metálico, alucinaciones, dificultad para hablar, espasmos en las extremidades, parestesia en las extremidades, temblor intencional, y anomalías sensitivomotoras faciales y en el movimiento de los ojos, en alrededor del 16 % de los pacientes, pero en la información combinada de Vasques y otros y de Gitman y otros se observaron en alrededor del 30 %. Eso es coherente con el aumento de la LAST derivada de la absorción o que se inicia gradualmente durante la infusión. Las características más frecuentes de la toxicidad en el aparato cardiovascular eran las arritmias (incluyendo la bradicardia, la taquicardia, la taquicardia ventricular o la fibrilación ventricular), las alteraciones de la conducción (el bloqueo de rama, el bloqueo de la conducción auriculoventricular, el complejo QRS ancho), la hipotensión y el paro cardíaco (incluyendo los ritmos no desfibrilables, la actividad eléctrica sin pulso [pulseless electrical activity, PEA] y la asistolia). La toxicidad progresiva (especialmente la hipotensión y la bradicardia) con deterioro rápido en minutos es frecuente en casos graves de LAST. Es imposible predecir en qué pacientes habrá una progresión. Sin embargo, el tratamiento inmediato puede retrasar o prevenir la progresión. Por lo tanto, es importante estar preparado para hacer una intervención a tiempo en cualquier paciente que reciba un anestésico local y tenga signos o síntomas compatibles con LAST.

Tabla 1: Manejo de la LAST

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA TOXICIDAD POR ANESTÉSICOS LOCALES

Factores de riesgo

Hipoxia o acidosis Extremos de edad Paciente de talla pequeña o de poca masa muscular Fragilidad Enfermedades cardíacas: Arteriopatía coronaria, escaso gasto cardíaco, arritmias, bloqueos de rama Disfunción mitocondrial Enfermedad hepática o renal Deficiencia de carnitina

Prevención

Uso de la dosis eficaz más baja Uso de un indicador vascular (por ejemplo, la epinephrine [epinefrina]) Control adecuado Inyección gradual Aspiración intermitente Dosis personalizada Seguridad del sistema (por ejemplo, la preparación) Capacitación de médicos y enfermeros Evaluación de los factores de riesgo del paciente

Síntomas y signos
Pródromos	Principales del SNC	Principales del aparato cardiovascular
Zumbidos en los oídos Sabor metálico Hipertensión Taquicardia	Agitación o confusión Obnubilación Convulsiones Coma	Bradicardia/bloqueo auriculoventricular Hipotensión Taquicardia o fibrilación ventricular Asistolia

Tratamiento para la toxicidad sistémica por anestésicos locales

Deje de administrar el anestésico local/pida ayuda Ocúpese de las vías respiratorias Controle las convulsiones con benzodiazepine (benzodiazepina) Haga RCP según sea necesario Inyecte un 20 % de emulsión lipídica, 1,5 ml/kg (inyección intravenosa rápida de 2 a 3 minutos)

La reanimación inicial de la LAST difiere de la reanimación cardiopulmonar (RCP) estándar porque se centra en revertir la toxicidad subyacente en vez, o además, de mantener la perfusión coronaria. En consecuencia, lo importante al comienzo es reducir las convulsiones y establecer una saturación normal de oxígeno arterial, ya que la acidosis y la hipoxia empeoran la LAST. En el caso de una LAST grave, comuníquese pronto con un equipo de perfusión para asegurar una vía de apoyo extracorpóreo en caso de que la RCP no funcione. Durante la RCP, evite los anestésicos locales como los antiarrítmicos (empeoran la LAST), los betabloqueadores y los bloqueadores de los canales de calcio (reducen la contractilidad) y la vasopressin (vasopresina) (no se busca aumentar la poscarga, ya que el corazón no se contrae bien por la toxicidad). Se puede usar la epinephrine (epinefrina) para tratar la hipotensión, pero debe usarse en pequeñas dosis, por ejemplo, en inyecciones intravenosas rápidas de menos de 1 mcg/kg, ya que puede perjudicar la reanimación lipídica. Después de la inyección intravenosa rápida inicial de emulsión lipídica, administrada durante 2 a 3 minutos, se puede manejar la persistencia de la LAST con inyecciones intravenosas rápidas repetidas o con infusiones de lípidos (0,25 ml/kg/min hasta que se estabilice o de 200 ml a 250 ml cada 15 a 20 minutos). DOSIS MÁXIMA: 12 ml/kg del peso corporal ideal. El propofol no sustituye a la emulsión lipídica.

Formulación liposómica

La bupivacaine (bupivacaína) liposómica tiene un anestésico local en una matriz portadora de nanopartículas diseñada para prolongar su acción mediante la liberación lenta. Exparel® (Pacira Pharmaceuticals, San Diego, California) viene en un frasco de 20 ml que tiene un total de 266 mg (1,3 %) de bupivacaine (bupivacaína), la dosis máxima recomendada por el fabricante para un paciente adulto. En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) la aprobó para que se inyecte directamente en el lugar de la operación y así aumentar la analgesia postoperatoria y, más tarde, en 2018, para hacer bloqueos interescalenos del plexo braquial.¹² El 3 % del medicamento es libre y supuestamente inicia un cierto grado de analgesia después de la administración. La concentración de bupivacaine (bupivacaína) en la sangre puede durar hasta 96 horas después de la inyección de bupivacaína liposómica. Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes de manera adecuada para detectar una toxicidad tardía. Como ocurre con cualquier anestésico local, los pacientes con enfermedades concomitantes específicas corren un mayor riesgo de presentar una toxicidad aguda o tardía, ya sea porque tienen una mayor sensibilidad (por ejemplo, una enfermedad cardíaca isquémica) o un trastorno metabólico (por ejemplo, una enfermedad hepática), lo que genera un aumento de la concentración de bupivacaine (bupivacaína) en el plasma.

La administración de anestésicos locales sin bupivacaine (bupivacaína) durante los 20 minutos posteriores a la inyección de Exparel®, que puede ocurrir si un cirujano y un profesional de la anestesia no se comunican, puede causar una liberación repentina de bupivacaine (bupivacaína) liposómica, lo que aumentaría peligrosamente la concentración de bupivacaine (bupivacaína) en el plasma. El mecanismo exacto de este fenómeno aún no se ha dilucidado. La toxicidad de los dos anestésicos locales es, entonces, aditiva. Burbridge y Jaffe¹³ destacan la importancia de tomar medidas de seguridad, como la capacitación del personal del quirófano o una etiqueta de “espera” en el frasco del medicamento, para estimular la discusión inmediata sobre cómo evitar la administración simultánea de otros anestésicos locales durante los 20 minutos posteriores a la inyección de Exparel®.

La base de datos del Sistema de Informes de Eventos Adversos de la FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) tiene informes presentados por médicos y consumidores. Un análisis de la información del FAERS recibida entre el 1 de enero de 2012 y el 31 de marzo de 2019, en la que Exparel® figuraba como el medicamento sospechoso y había signos o síntomas de LAST (convulsiones o síntomas del SNC y alteraciones del aparato cardiovascular), fue estudiado mediante un análisis de desproporcionalidad, una herramienta de farmacovigilancia que mide el “componente de información” (IC025) y se usa en la Organización Mundial de la Salud.¹⁴ Compara, en la base de datos de los eventos, la frecuencia con la que un evento de interés particular ocurre con un medicamento determinado y la frecuencia con la que este evento se produce sin el medicamento. Si el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % del IC025 es mayor que cero, entonces hay una señal estadísticamente significativa. Se encontró una señal de evento adverso entre la LAST y la bupivacaine (bupivacaína) liposómica. Desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de marzo de 2019, el análisis arrojó un IC025 general de 1,65. La división del conjunto de datos en dos períodos (desde enero de 2012 hasta diciembre de 2015 y desde enero de 2016 hasta marzo de 2019) mostró la persistencia de una señal significativa en los dos períodos. Aunque esto no prueba una relación causal, sí es una señal estadísticamente significativa entre el Exparel® y los signos o síntomas de la LAST.

Informar casos de LAST es problemático

En una actualización reciente de la Biblioteca Cochrane sobre la infusión perioperatoria de lidocaine (lidocaína) por vía intravenosa hecha por Weibel y otros¹⁵, se descubrió que, de 68 ensayos clínicos que comparaban la infusión de lidocaine (lidocaína) con la analgesia epidural torácica, 18 no tenían ningún comentario sobre los eventos adversos. Desafortunadamente, el grado de heterogeneidad de los métodos para presentar informes de los 50 estudios restantes impidió que se pudiera hacer un metanálisis de esa información. Es evidente que es necesario mejorar y normalizar la verificación y la presentación de informes sobre la LAST en los ensayos clínicos en los que se usan anestésicos locales. Esto sucede, en particular, con los estudios de catéteres e infusiones intravenosas, en los que los sistemas para identificar la LAST no son tan contundentes como en el quirófano. Hasta que esto ocurra, la comprensión de los riesgos asociados seguirá estando obstaculizada por la dependencia de los reportes anecdóticos y de la experiencia personal.

Tratamiento

En 2010, la Asociación de Anestesistas de Gran Bretaña e Irlanda (Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland, AAGBI) y el grupo de trabajo sobre la toxicidad por anestésicos locales de la Sociedad Americana de Anestesia Regional y Medicina del Dolor (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, ASRA) publicaron por separado las primeras recomendaciones que se han hecho para un enfoque sistemático del tratamiento de la LAST.¹⁶ Los dos grupos se centraron en el manejo de las vías respiratorias y en la reducción de las convulsiones, además de una infusión de emulsión lipídica rápida, como elementos clave específicos para el tratamiento de la LAST (tabla 1).

Curiosamente, la tasa de informes publicados aumentó de ~3 casos de LAST por año, antes de 2009, a ~16 casos por año durante la última década. Si el sesgo de los informes es constante, podría reflejar una mayor voluntad de informar los eventos, ya que los resultados de los pacientes mejoraron durante la última década. La ASRA ha actualizado sus recomendaciones dos veces desde 2010 e hizo modificaciones que incluyen la adopción de una lista de verificación y de un método más simple para la infusión de la emulsión lipídica.⁵ Hay dos puntos clave que merecen ser mencionados. En primer lugar, el mecanismo define el método. La infusión de la emulsión lipídica revierte la LAST, ya que acelera la redistribución de la anestesia local.⁶ Esto provoca la compartimentación y un efecto inotrópico directo ejercido por la emulsión lipídica¹⁷ que se combinan para “transportar” el medicamento de los órganos sensibles (el cerebro, el corazón) a los órganos de depósito (el músculo esquelético, el hígado). Para ello, es necesario infundir rápido una cantidad relativamente grande de lípidos (por ejemplo, ~1,5 ml/kg durante ~2 minutos) para establecer una “fase masiva” lipídica en el plasma. La inyección intravenosa rápida puede repetirse o ir seguida de una infusión más lenta. Es probable que la diferencia en el método no sea tan importante como la necesidad de mantener una fase masiva. En un estudio importante de Liu y otros¹⁸ se demostró, en un modelo de toxicidad por bupivacaine (bupivacaína) en ratas, que la dosificación repetida de la inyección intravenosa rápida es más eficaz que la inyección intravenosa rápida seguida de infusión para revertir la LAST. Independientemente de la manera en la que se decida administrar los lípidos, es importante respetar el límite máximo de la dosis, de ~10–12 ml/kg del peso corporal ideal, para evitar la sobrecarga de grasa. Es decir que no hay que olvidarse de desconectarla. En segundo lugar, la estrategia de tratamiento para la inestabilidad del aparato cardiovascular en la LAST es diferente de la que se usa para el paro cardíaco isquémico, ya que la fisiopatología subyacente de la isquemia y de la toxicidad del medicamento es diferente. Por lo tanto, es preferible tratar la toxicidad subyacente con la infusión de lípidos y, de ser necesario, usar dosis reducidas de epinephrine (epinefrina) (en inyecciones intravenosas rápidas de ~1 mcg/kg) para mantener la presión.­¹⁹ Debe evitarse la vasopressin (vasopresina), ya que el aumento de la poscarga, por sí solo, no tiene ningún beneficio y se ha confirmado en modelos de animales que tiene un efecto perjudicial.²⁰ Es razonable alertar a un equipo de perfusión al comienzo de un evento grave para que se puedan preparar métodos alternativos extracorpóreos de apoyo circulatorio en caso de que la reanimación inicial no funcione.

Conclusiones

La LAST puede ocurrir siempre que se usen anestésicos locales. Incluso con una dosis adecuada y una técnica perfecta, la propensión del paciente, los problemas del sistema y los errores aleatorios impiden erradicación. El uso cada vez mayor de anestesia regional en personas de edad avanzada, la llegada del catéter y la infusión intravenosa de anestésicos locales para una anestesia sin opiáceos, la analgesia multimodal o la modificación del riesgo de cáncer garantizan que los casos de LAST seguirán ocurriendo cada vez más en sitios inesperados y de manera tardía, aunque hagamos todo lo que esté a nuestro alcance. Identificar a los pacientes “de riesgo” y mejorar la seguridad del sistema reducirá la probabilidad de LAST.

Los médicos deben tener un plan de tratamiento listo para la LAST donde sea que se usen anestésicos locales. Cualquier signo inusual del SNC o la inestabilidad del aparato cardiovascular en el ámbito de la anestesia regional, la infiltración anestésica o la infusión deben considerarse como un posible caso de LAST hasta que se demuestre lo contrario, ya que la intervención inmediata puede evitar o ralentizar su progresión. Los profesionales de la anestesia deben instruir activamente a los demás profesionales de la atención médica que les administran anestésicos locales a los pacientes. Esto incluye informar a las personas de otras especialidades que manejan jeringas y al personal responsable de la atención de los pacientes que reciben infusiones de anestésicos locales. Los modelos mejorados de la LAST y su tratamiento seguirán definiendo las medidas que se pueden adoptar para mejorar la seguridad de los pacientes y salvar vidas.

 

El Dr. Weinberg es profesor de Anestesiología en la Facultad de Medicina de University of Illinois, Chicago, y médico de planta en Jesse Brown VA Medical Center, Chicago, IL.

El Dr. Rupnik es anestesiólogo adjunto en Balgrist University Hospital, Zúrich, Suiza.

El Dr. Aggarwal es residente en Yale New Haven Hospital, New Haven, CT.

El Dr. Fettiplace es residente de Anestesiología en Massachusetts General Hospital, Boston, MA.

El Dr. Gitman es profesor auxiliar de Anestesiología en la Facultad de Medicina de University of Illinois, Chicago, IL.

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El Dr. Weinberg es director y accionista de ResQ Pharma, Inc, y administra el sitio web educativo www.lipidrescue.org. Dres. Rupnik, Aggarwal, Fettiplace y Gitman no tienen conflictos de intereses.

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