介绍

数十年来的临床和基础科学研究已提升了我们对于局部麻醉药全身毒性 (LAST) 的基础机制和临床表现的了解。APSF Newsletter 在教育临床医生和提高其对 LAST 的多种临床表现和最佳治疗的认识方面起着重要作用，这无疑会改善这种危及生命的医源性并发症的患者转归。改变发展中的局部麻醉（特征表现为局部麻醉药的新用途和剂型）已导致 LAST 的临床特征等诸多方面出现了新变化。

尤其是超声引导、导管和静脉输注的采用、局部浸润以及区域麻醉和局部麻醉剂在ERAS中的作用不断扩大，多模式联合镇痛以及可能的癌症风险调整等，这些都需要注意LAST的特征变化。{2}

发生率

LAST可以发生在任何临床环境中，但是从业人员通常会忽略或忽视它，直到有亲身经历为止。相关报告中LAST的发生率差别很大。尽管一些学术机构开展的某些单中心研究报告了极低的 LAST 发生率，¹但是，近期的大样本注册 ² 和管理 ^3,4 数据库分析基本得出了一致的结论，每1000例外周神经阻滞中会出现1例LAST。然而，鉴于漏报、误诊的可能性很大，或其他原因导致的病例捕获失败，其实际的发生率可能更高。

值得注意的是，Morwald 等在关节置换过程中，发现符合 LAST 的症状和体征总体发生率为 1.8/1000 例外周神经阻滞；但是，对于脂肪乳的使用（可认为是发生了 LAST 的替代指标），在同一人群中，他们发现，在2014年，膝关节置换过程中的发生率为 2.6/1000 或 1/384 例神经阻滞手术。³ 这一“罕见事件”，实则并不罕见！这提醒我们，事实上仍需要对接受局部麻醉药的所有患者保持高度警觉，因为他们都有可能出现 LAST 。

风险

了解增高风险的因素至关重要，因为识别出 LAST 易感性升高的患者能够使临床医师修改治疗方案，降低风险。早在数十年前，已经认识到缺氧和酸中毒易诱发 LAST。⁵ 近期确认的合并症包括基础性心脏病（尤其是局部缺血、心律失常、传导异常以及低射血分数）、高龄、虚弱，以及导致线粒体功能障碍的疾病（例如，肉毒碱缺乏症）；肝脏或肾脏疾病也可因为抑制了局部麻醉药的代谢或处理而增高迟发型 LAST 的风险。⁵ 有趣的是，Barrington 和 Kruger²查阅了 2007 年 1 月 – 2012 年 5 月间，澳大利亚一项涉及 ~25,000 例外周神经阻滞的研究，其中出现 22 例 LAST （总体发生率为 0.87/1000）。他们发现，超声引导降低了发生 LAST 的风险（优势比为 0.23，CI：0.088–0.59，p=0.002） – 推测是由于较少未识别出的血管内注射剂，以及可能用于实现阻滞的药量减少所致的结果。不过，没有任何一种方法可以完全消除这些事件，同时，尽管使用了超声方法，但仍有 大约 16% 的LAST发生。Barrington 和 Kruger 还注意到，患者的体型小是发生 LAST 的一个风险因素。骨骼肌作为局麻药大储备室的作用可解释这种现象，Fettiplace 等在大鼠模型中证实了这一结果。⁶在有该种“风险”的所有患者中，可合理调整局部麻醉药剂量，或如果认为风险过大，可完全避免进行外周神经阻滞或局麻药输注。令人惊奇的是，Barrington 和 Kruger 发现 16 个病例涉及到了罗哌卡因，其余的病例则是利多卡因诱发的；值得注意的是，使用利多卡因导致的 LAST 发生率大约比罗哌卡因高 5 倍。

背景

三项大规模研究回顾了已发表的病例报告，以发现过去 40 年内 LAST 的所有临床表现：DiGregorio 等⁷（1979 年 10 月 – 2009 年 10 月）；Vasques 等⁸（2010 年 3 月 – 2014 年 3 月）和 Barrington⁹（2014 年 1 月 – 2016 年 11 月）。来自这些论文的数据描述了 LAST 的演化情况，后面两项研究特意涵盖了过去十年的情况。在 1979 – 2009 年间，硬膜外麻醉和臂丛神经阻滞分别导致了大约三分之一的 LAST 病例。但是，在过去的十年中，轴索（硬膜外和马尾神经）麻醉所导致的病例大约仅占已公布 LAST 病例的 15%。目前，肢体神经阻滞大约占到所有病例的 20%，且与阴茎神经阻滞和局部浸润麻醉相关的问题也值得关注，这两种情况分别大约占到已报告病例的 20%。有趣的是，一家医疗机构报告LAST峰值与阴茎背侧神经阻滞相关。¹⁰ 他们在进行局部麻醉时采用了系统改进措施，终止了该类事件的发生。这些回顾显示，在持续静脉输注；椎旁、球周、腹横平面以及上颌神经阻滞；局部外用给药（以凝胶形式）后；以及在口腔、食管或气管黏膜应用后，出现了LAST。近期一份报告描述了鼻腔黏膜下注射利多卡因120 mg后出现心脏骤停。¹¹ 显然，使用局麻药时，LAST随时可能发生。

在过去十年中，将近 80% 的 LAST 病例发生在医院内，~10% 的病例发生在诊室，其余的病例则发生在急救室或甚至是家中。约 60% 的病例涉及麻醉专业人员或实习医生，约 30% 的病例涉及外科医生，其余的病例则广泛分布于牙科医生、急救医生、儿科医生、心脏病医生和皮肤病医生的患者中。这提醒我们需要把握各种机会，对我们的同事进行 LAST 的风险与管理培训。

时间

三项大规模研究表明，过去 40 年中，LAST 的发生时间呈进行性延迟的趋势，这反映了超声引导和基于导管的技术的出现。超声的有效使用可减少血管内注射和LAST即刻发生的几率。2009年之前，仅有~{2}12%的病例在单次注射 10 分钟后发生LAST，而在过去十年中有~40%的病例发生了延迟。近期的报告描述了导管或静脉输注后发生LAST的时间暂时推迟了数小时或甚至数天（从治疗开始算起）。这可能是由于药物在靶组织中蓄积导致的，同时由于时间和背景条件都存在问题，因此引起特别关注。较长的时间间隔可能会模糊LAST发生与局麻给药之间的联系，此外，当 LAST 在远离手术室的“室外地方”发生时（很少见到这种情况），负责的医务人员可能不太会在意或意识到该问题、对其检测并进行相关治疗。

临床表现

LAST 可引起一系列不同的中枢神经系统 (CNS) 和心血管 (CV) 毒性症状和症候（表 1）。这些症状和症候的严重程度可为轻度或重度，并可单独或合并发生。在报告的病例中，大约一半的病例出现了孤立的 CNS 症状，大约三分之一的病例合并有 CNS 和 CV 症状，其余的病例则出现了孤立的 CV 症状。后者中的许多症状发生在全身麻醉或重度镇静情况下，其中的 CNS 毒性难以确定。总体而言，抽搐是最常见的初始症状，大约 50% 的病例会发生这种症状。DiGregorio 等仅在大约 16% 的患者中注意到了轻微的 CNS 特征表现或“前驱症状”，如耳鸣、金属味、幻觉、口齿不清、肢体抽搐、肢体感觉异常、意向震颤、面部感觉运动以及眼动异常等，但在来自 Vasques 等和 Gitman 等的合并数据中，大约 30% 的患者有这种情况；这与输注过程中药物被吸收或逐渐起效后继发的 LAST 增高相一致。CV 毒性的最常见特征是心律失常（包括心动过缓、心动过速、VT/VF）、传导异常（束支传导阻滞、AV 传导阻滞、QRS 间期变宽）、低血压以及心跳骤停（包括非休克性节律、PEA 以及心搏停止）。进行性毒性（尤其是低血压和心动过速），并在数分钟内迅速恶化是重度 LAST 的典型表现。很难预测哪个患者将会出现恶化。但是，早期治疗可延迟或预防进展；因此，在接受局部麻醉药的、具有符合 LAST 的症状或症候的所有患者中，均有必要及早准备进行干预。

表 1：LAST 的管理

局部麻醉药毒性的临床特征

风险因素

缺氧或酸中毒 极端年龄 患者的体型小或肌肉量少 虚弱 心脏病： 冠状动脉疾病、心输出量低、心律失常、束支传导阻滞 线粒体功能异常 肝脏或肾脏疾病 肉毒碱缺乏症

预防

最低有效剂量的使用 血管标志物（例如，epi）的使用 充分监控 增量注射 间歇性吸入 个性化给药 系统安全性（例如，做好准备） 培训医生和护士 评价患者风险因素

表现出的症状和症候
前驱症状	重度 CNS 症状	重度 CV 症状
耳鸣 金属味 高血压 心动过速	烦乱 / 混乱 迟钝 癫痫 昏迷	心动过缓 / 心脏传导阻滞 低血压 室性心动过速或纤颤 心搏停止

局部麻醉药全身毒性的治疗

停止给予局部麻醉药 / 打电话求助 管理气道 使用苯二氮䓬类药物控制抽搐 CPR（必要时） 20% 脂肪乳 1.5 mL/kg（在 2–3 分钟内进行推注给药）

LAST 初始复苏与标准 CPR 的不同之处在于，其主要关注于逆转潜在毒性，而不是维持冠脉灌注。因此，最初的重点在于抑制抽搐和保证正常的动脉氧饱和度，因为酸中毒和低氧症均会加重 LAST。对于重度 LAST，如果 CPR 失败，请及早联系灌注团队，以确保建立体外循环支持通路。在 CPR 期间，避免使用局部麻醉抗心律失常药物（这些药物会加重 LAST）、β-阻滞剂和钙离子通道阻断剂（这些药物会抑制收缩力）和抗利尿激素（单独增加后负荷并不太理想，因为中毒后的心脏收缩不好）。肾上腺素可用于治疗低血压，但应小剂量使用，因为其可影响脂肪复苏，例如，推注 <1 mcg/kg。在 2-3 分钟内初步推注了脂肪乳以后，可通过重复进行推注和 / 或输注脂肪乳（在稳定前，0.25 mL/kg/min，或 200–250 mL/15–20 min）来管理顽固性 LAST 。最大剂量：12 mL/kg，理想体重。丙泊酚不是脂肪乳的代用品。

脂质体制剂

脂质体丁哌卡因 (LB) 可将局麻药包埋在纳米微粒载体基质内， 该基质旨在通过缓释作用延长其药效。Exparel®（Pacira Pharmaceuticals 制药公司，加州圣迭戈）开发了 20-mL 药瓶，其中总计装有 266 mg (1.3%) 丁哌卡因，这是制造商推荐用于成年患者的最大剂量。该产品已于 2011 年被美国食品与药物管理局 (FDA) 批准用于术部直接注射，以加强术后镇痛，后来在 2018 年被批准用于肌间沟臂丛阻滞。¹² 百分之三的药物为游离形式，可能在给药时便开始了某种程度的镇痛作用。在注射 LB 以后，丁哌卡因血液浓度的持续时间可长达 96 小时；因此，必须充分监测患者的迟发型毒性。与任何局部麻醉药一样，有特殊并发症的患者出现急性或迟发型毒性的风险会增高，这是敏感性增高（例如，缺血性心脏病）或是药物代谢受影响（例如，肝脏疾病）引起丁哌卡因血浆浓度升高导致的结果。

在给予 Exparel 后 20 分钟内给予非丁哌卡因局部麻醉药（在手术医生与麻醉专业人员之间未进行沟通时可发生这种情况），可能会导致脂质体丁哌卡因突然释放，危险地增高了游离丁哌卡因血浆浓度；尚未阐明这种现象的确切机理。然后，两种局麻药的毒性出现叠加。Burbridge 和 Jaffe¹³ 强调了安全措施（如手术室人员培训和药瓶上的“暂停核对”标签等）的重要性，以便立即就有关避免在 Exparel 注射后 20 分钟内同时给予其他局麻药进行讨论。

FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据库包含由医生和消费者提交的报告。通过比例失调性分析方法 – 测量“信息组分” (IC025) ，该方法是被世界卫生组织使用的一种药物警戒工具，研究了 2012年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日之间（在这期间，将 Exparel 列为疑似药品）收到的 FAERS 数据的分析结果和发生的 LAST 的症状或症候（抽搐或 CNS 症状和 CV 紊乱）。¹⁴ 该项工作对事件数据库中与特定药物共同发生的特殊目标事件的发生率与未给药情况下该事件的发生率进行了比较。如果 IC025 的 95% 置信区间下限大于零，则存在有统计学意义的信号。在 LAST 与脂质体丁哌卡因之间，发现有该种不良事件信号。从 2012 年 1 月 1 日至 2019 年 3 月 31日，该分析得出的总 IC025 为 1.65。将数据集分为两个时段（2012 年 1 月至 2015 年 12 月和 2016 年 1 月至 2019 年 3 月），结果显示两个时段均有持续存在的显著信号。尽管这并未证实有因果关系，但是，其说明 Exparel 与 LAST 的症状或症候之间存在有统计学意义的信号。

LAST 报告存在问题

最近 Weibel 等¹⁵ 对围术期利多卡因静脉输注的 Cochrane 库进行的更新发现，在比较利多卡因输注和胸硬膜外镇痛的 68 项临床试验中，有 18 项试验根本未对不良事件作出评述。不幸的是，其余 50 项研究的报告方法异质性程度阻碍了对这些数据进行荟萃分析。很明显，在涉及局部麻醉的临床试验中，需要改进并标准化 LAST 的确定和报告。这尤其适用于导管和静脉输注的研究，在这些研究中，识别 LAST 的系统不如在手术室中那样可靠。由于依赖于病例轶事报告和个人经验，因此在发生该问题之前，仍然无法了解相关的风险。

治疗

在 2010 年，英国和爱尔兰麻醉医师协会 (AAGBI) 和美国局部和疼痛医学会 (ASRA) 的局部麻醉药物毒性工作组分别公布了有关 LAST 系统性治疗方法的建议。¹⁶ 两个工作组主要关注了气道管理和抽搐抑制，以及脂肪乳的快速输注 ，作为专门针对 LAST 治疗的关键性要素 （表 1）。

有趣的是，已公布报告的发生率从 ~3 个 LAST 病例 / 年（2009 年之前）增至 ~16 个 LAST 病例 / 年（在过去的十年中）。如果报告偏差是恒定的，则这可能反映出，过去十年随着患者预后的改善，报告事件的意愿也越来越强烈。自 2010 年以来，ASRA 已更新了其建议，修改内容包括采用核查清单方法和较为简单的脂肪乳输注方法⁵。有两个关键点值得一提。首先，机制告知方法。输注脂肪乳可通过加快局部麻醉药的再分布来逆转 LAST。⁶ 这是脂肪乳剂发挥的分区和直接变力效应¹⁷再加上药物从敏感器官（大脑、心脏）“穿梭”至储存器官（骨骼肌、肝脏）所导致的结果。这需要快速（例如，~1.5 mL/kg，在 ~2 分钟的时间内）输注相对大量的脂肪，以便确立脂肪在血浆中的“主体相”。可重复进行推注，或在较慢速率输注后进行，方法的差异可能不如需要保持主体相那样重要。Liu 等¹⁸ 在丁哌卡因毒性的大鼠模型中开展的一项重要研究显示，重复进行推注给药在逆转 LAST 方面的效果优于推注 + 输注的效果。但是，如果选择给予脂肪乳， 则有必要遵循给药剂量的上限~10–12 mL/kg 理想体重，以避免脂肪过载。也就是说，请不要忘记将其关闭！其次，LAST 中 CV 不稳定性的治疗策略有别于缺血性心跳骤停所使用的治疗策略，因为局部缺血与药理毒性的基础病理生理学不同。因此，建议通过输注脂肪乳来处理基础毒性，如需要，可使用减量给予的肾上腺素（推注 ~1 mcg/kg）来支持血压。¹⁹ 应避免使用抗利尿激素，因为单纯增加后负荷并无益处，并且，在动物模型中，也已证实了其有害影响。²⁰ 在发生严重事件时，有必要提醒灌注团队，如果初步复苏失败，则可准备好进行备选的、体外的循环支持方法。

结论

LAST 可发生在使用局部麻醉药的任何时候即使使用合适给药剂量和完美技术，但由于患者易感性、系统问题以及随机错误等原因，该问题不能完全被杜绝。局部麻醉在老龄患者中的使用日益增多，导管的出现和静脉输注局部麻醉药被用于无阿片麻醉、多模式镇痛或癌症风险调整，所有这些都会导致 LAST 将继续在未预期的场所继续发生，且发生时间会推迟，尽管我们已尽力阻止。识别“有风险的”患者和改善系统安全性将减少发生 LAST 的可能性。

凡使用局部麻醉药，临床医生均应有针对 LAST 的治疗计划，以备不测。在明确其它原因之前，在局部麻醉、麻醉药浸润或输注背景下出现的任何不寻常的 CNS 症状或 CV 不稳定性均应被认为可能发生LAST，早期干预可预防或减缓其进展。麻醉专业人员必须主动对给予患者局麻药物的其他医务人员进行培训。这包括告知手中握有注射器的其他专业人员，以及在病房负责照护局麻药输注患者的医务人员。改进的 LAST 模型及其治疗将继续为我们提供相关措施，我们可采用这些措施来改善患者安全并挽救生命。

 

Weinberg 博士是位于芝加哥的伊利诺斯州大学医学院 (University of Illinois College of Medicine) 的麻醉学教授，同时也是 Jesse Brown VA 医学中心（伊利诺斯州芝加哥）的在职临床医师。

Rupnik 博士是 Balgrist 大学医院（瑞士苏黎世）的顾问麻醉医师。

Aggarwal 博士是耶鲁纽黑文医院（康涅狄格州纽黑文）的住院医师。

Fettiplace 博士是马萨诸塞州总医院（马萨诸塞州波士顿）麻醉科的住院医师。

Gitman 博士是伊利诺斯州大学医学院（伊利诺斯州芝加哥）的麻醉学助理教授。

---

Weinberg 博士是 ResQ Pharma, Inc 公司的官员和股票持有人，并维护培训网站 www.lipidrescue.org。Dr. Rupnik、Aggarwal、Fettiplace 和 Gitman 均没有利益冲突。

---

参考文献

1. Liu SS, Ortolan S, Sandoval MV, et al. Cardiac arrest and seizures caused by local anesthetic systemic toxicity after peripheral nerve blocks: should we still fear the reaper? Reg Anesth Pain Med. 2016;41:5–21.
2. Barrington MJ, Kluger R. Ultrasound guidance reduces the risk of local anesthetic systemic toxicity following peripheral nerve blockade. Reg Anesth Pain Med. 2013;38:289–97.
3. Morwald EE, Zubizarreta N, Cozowicz C, et al. Incidence of local anesthetic systemic toxicity in orthopedic patients receiving peripheral nerve blocks. Reg Anesth Pain Med. 2017;42:442–445.
4. Rubin DS, Matsumoto MM, Weinberg G, et al. Local anesthetic systemic toxicity in total joint arthroplasty: incidence and risk factors in the United States from the national inpatient sample 1998–2013. Reg Anesth Pain Med. 2018; 43:131–137.
5. Neal JM, Barrington MJ, Fettiplace MR, et al. The third American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine practice advisory on local anesthetic systemic toxicity: executive summary 2017. Reg Anesth Pain Med. 2018;43:113–123.
6. Fettiplace MR, Lis K, Ripper R, et al. Multi-modal contributions to detoxification of acute pharmacotoxicity by a triglyceride micro-emulsion. J Control Release. 2015;198:62–70.
7. Di Gregorio G, Neal JM, Rosenquist RW, et al. Clinical presentation of local anesthetic systemic toxicity: a review of published cases, 1979 to 2009. Reg Anesth Pain Med. 2010;35:181–187.
8. Vasques F, Behr AU, Weinberg G, et al. A review of local anesthetic systemic toxicity cases since publication of the American Society of Regional Anesthesia recommendations: to whom it may concern. Reg Anesth Pain Med. 2015;40: 698–705.
9. Gitman M, Barrington MJ. Local anesthetic systemic toxicity: a review of recent case reports and registries. Reg Anesth Pain Med. 2018;43:124–130.
10. Yu RN, Houck CS, Casta A, et al. Institutional policy changes to prevent cardiac toxicity associated with bupivacaine penile blockade in infants. A A Case Rep. 2016;7:71–75.
11. Weber F, Guha R, Weinberg G, et al. Prolonged pulseless electrical activity cardiac arrest after intranasal injection of lidocaine with epinephrine: a case report. A A Pract. 2019; 12:438–440.
12. Balocco AL, Van Zundert PGE, Gan SS, et al. Extended release bupivacaine formulations for postoperative analgesia: an update. Curr Opin Anaesthesiol. 2018;31:636–642.
13. Burbridge M, Jaffe RA. Exparel®: a new local anesthetic with special safety concerns. Anesth Analg. 2015;121:1113–1114.
14. Aggarwal N. Local anesthetics systemic toxicity association with Exparel® (bupivacaine liposome)—a pharmacovigilance evaluation. Expert Opin Drug Saf. 2018;17:581–587.
15. Weibel S, Jelting Y, Pace NL, et al. Continuous intravenous perioperative lidocaine infusion for postoperative pain and recovery in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018;6: CD009642.
16. Weinberg GL. Treatment of local anesthetic systemic toxicity (LAST). Reg Anesth Pain Med. 2010;35:188–93.
17. Fettiplace MR, Ripper R, Lis K, et al. Rapid cardiotonic effects of lipid emulsion infusion.* Crit Care Med. 2013;41: e156–162.
18. Liu L, Jin Z, Cai X, et al. Comparative regimens of lipid rescue from bupivacaine-induced asystole in a rat model. Anesth Analg. 2019;128:256–263.
19. Weinberg GL, Di Gregorio G, Ripper R, et al. Resuscitation with lipid versus epinephrine in a rat model of bupivacaine overdose. Anesthesiology. 2008;108: 907–913.
20. Di Gregorio G, Schwartz D, Ripper R, et al. Lipid emulsion is superior to vasopressin in a rodent model of resuscitation from toxin-induced cardiac arrest. Crit Care Med. 2009;37: 993–999.