Introdução

Os esforços combinados de ciência clínica e básica ao longo de várias décadas aprimoraram nossa compreensão dos mecanismos subjacentes e do espectro clínico da toxicidade sistêmica por anestésico local (LAST, na sigla em inglês). O Boletim da APSF desempenhou um papel importante na ampliação do conhecimento dos médicos e no aumento da conscientização sobre as várias apresentações e o tratamento ideal da LAST, sem dúvida melhorando os resultados dos pacientes com essa complicação iatrogênica com risco de morte. O cenário em constante mudança da anestesia regional, caracterizado por novos usos e formas de anestésicos locais, levou a alterações recentes nos recursos clínicos e no contexto da LAST.

Em especial, a adoção de orientação por ultrassom, cateter e infusões intravenosas, infiltração local e os papéis crescentes da anestesia regional e de anestésicos locais no protocolo ERAS (Enhanced Recovery After Surgery), analgesia multimodal e possível modificação do risco de câncer requerem atenção aos recursos variáveis da LAST.

Incidência

A LAST pode acontecer em qualquer ambiente de prática, mas muitas vezes é ignorada ou subestimada pelos médicos até que eles tenham uma experiência em primeira mão. As estimativas relatadas da frequência da LAST variam bastante. Embora alguns estudos em instituições acadêmicas individuais relatem taxas extremamente baixas da LAST¹, análises recentes de grandes bancos de dados administrativos^3,4 e de registros² geralmente sugerem uma taxa de aproximadamente 1 caso em cada 1.000 bloqueios de nervos periféricos. No entanto, devido à grande probabilidade de existirem casos não relatados, diagnóstico incorreto ou outras causas de falha no registro de casos, é possível que a taxa real seja mais alta.

Notavelmente, Morwald et al. identificaram uma taxa geral de sinais e sintomas consistentes com a LAST de 1,8 casos em cada 1.000 bloqueios de nervos periféricos durante cirurgias de substituição articular. No entanto, para o uso de emulsão lipídica, que é considerada uma substituta da LAST, na mesma população, eles identificaram uma taxa de 2,6 casos em cada 1.000 durante cirurgias de substituição da articulação do joelho ou 1 em cada 384 cirurgias com bloqueio em 2014³. Para um “evento raro”, ele não é tão raro assim! Isso nos faz lembrar da necessidade de permanecer vigilantes quanto à possibilidade da LAST em qualquer paciente que recebe anestesia local.

Risco

A compreensão dos fatores que aumentam o risco é vital, pois a identificação de pacientes com suscetibilidade elevada à LAST permite que os médicos modifiquem o tratamento e reduzam o risco. Hipóxia e acidose foram reconhecidas décadas atrás como fatores de predisposição à LAST⁵. As comorbidades identificadas mais recentemente incluem doenças cardíacas preexistentes (especialmente isquemias, arritmias, anormalidades de condução e baixa fração de ejeção), faixas etárias extremas, fragilidade e condições que causam disfunção mitocondrial (por exemplo, deficiência de carnitina). Doença hepática ou renal também pode aumentar o risco de LAST tardia devido à depreciação do metabolismo do anestésico local ou da disposição⁵. É interessante que Barrington and Kluger² examinaram um registro de ~25.000 bloqueios de nervos periféricos realizados na Austrália de janeiro de 2007 a maio de 2012 e identificaram 22 casos de LAST (incidência geral de 0,87 caso em cada 1.000). Eles verificaram que a orientação por ultrassom reduziu o risco de LAST (razão de probabilidade de 0,23, IC: 0,088–0,59, p=0,002). Presumivelmente, o resultado de menos injeções intravasculares não identificadas e possivelmente volumes mais baixos do medicamento usado para obter o bloqueio. No entanto, nenhum método isolado pode eliminar completamente esses eventos, e aproximadamente 16% dos casos de LAST relatados ocorreram mesmo com o uso de ultrassom. Barrington e Kluger também observaram que pacientes de baixa estatura eram um fator de risco para LAST. O papel dos músculos esqueléticos como grandes reservatórios para anestesia local pode explicar esse fenômeno e foi confirmado em um modelo com ratos por Fettiplace et al.⁶. É razoável ajustar a dose de anestésico local em todos esses pacientes “em risco” ou, possivelmente, evitar totalmente o bloqueio de nervos periféricos ou a infusão de anestésico local se o risco for considerado muito significativo. Surpreendentemente, Barrington e Kluger encontraram 16 casos envolvendo ropivacaína e o restante foi induzido por lidocaína. Notavelmente, a taxa de LAST com lidocaína foi aproximadamente 5 vezes maior do que a taxa com ropivacaína.

Cenário

Três estudos de larga escala revisaram os relatos de casos publicados para identificar o espectro clínico da LAST nos últimos 40 anos: DiGregorio et al.⁷ (outubro de 1979 – outubro de 2009); Vasques et al.⁸ (março de 2010 – março de 2014); e Gitman e Barrington⁹ (janeiro de 2014 – novembro de 2016). Os dados desses trabalhos ilustram o contexto em evolução da LAST, com os dois últimos estudos cobrindo a década passada. Entre 1979 e 2009, a anestesia peridural e o bloqueio do plexo braquial representaram, cada um, cerca de um terço dos casos de LAST. No entanto, na última década, a anestesia neuroaxial (epidural e caudal) contribuiu com apenas cerca de 15% dos casos publicados de LAST. Os bloqueios de extremidades agora representam cerca de 20% dos casos, e há sinais de preocupação relacionada ao bloqueio peniano e à infiltração local, cada um deles representando aproximadamente 20% dos casos relatados. Vale mencionar que uma instituição relatou um aumento da LAST associado ao bloqueio peniano dorsal¹⁰. Foram adotadas melhorias no sistema da administração de anestesia local que levaram a uma interrupção abrupta desses eventos. As revisões indicam que a LAST também foi relatada após infusão intravenosa contínua; bloqueios paravertebrais, peribulbares, transabdominais e do nervo maxilar; administração tópica em forma de gel; e após aplicação na mucosa oral, esofágica ou traqueal. Um relato recente descreveu parada cardíaca após injeção nasal submucosa de 120 mg de lidocaína¹¹. É evidente que a LAST pode ocorrer a qualquer momento em que anestésicos locais são usados.

Aproximadamente 80% dos casos de LAST da última década ocorreram em hospitais, ~10% em consultórios e o restante em pronto-socorros ou até mesmo em casa. Profissionais ou residentes de anestesia estiveram envolvidos em cerca de 60% dos casos, com cirurgiões envolvidos em aproximadamente 30% e o restante se dividiu entre dentistas, socorristas, pediatras, cardiologistas e dermatologistas. Isso nos lembra da necessidade de aproveitar todas as oportunidades para ampliar o conhecimento dos nossos colegas sobre os riscos e o manejo da LAST.

Momento

Os três estudos de larga escala demonstram uma tendência ao atraso progressivo no início da LAST nos últimos 40 anos, refletindo o advento da orientação por ultrassom e das técnicas baseadas em cateter. O uso competente de ultrassom pode reduzir a chance de injeção intravascular e de início imediato da LAST. Atrasos de mais de 10 minutos em bloqueios de injeção única ocorreram em apenas ~12% dos casos antes de 2009, mas em ~40% dos publicados na última década. Relatórios recentes descrevem que a LAST tem seu início retardado, não ocorrendo no início do tratamento ou por várias horas ou até dias para infusão intravenosa ou por cateter. Presume-se que isso ocorra como resultado do acúmulo de medicamento nos tecidos-alvo e é uma preocupação específica, pois o momento e o cenário são problemáticos. O intervalo longo pode ofuscar a conexão com a administração de anestésico local. Além disso, quando a LAST ocorre “off-site”, fora das salas de cirurgia, onde raramente é vista, os profissionais responsáveis provavelmente têm menos consciência ou conhecimento do problema, da detecção e do tratamento.

Apresentação

A LAST provoca uma variedade de sinais e sintomas de toxicidade no sistema nervoso central (SNC) e cardiovascular (CV) (Tabela 1). Esses sinais e sintomas podem ser leves ou graves e podem ocorrer separadamente ou em conjunto. Sintomas isolados do SNC ocorrem em aproximadamente metade dos casos relatados, sintomas combinados do SNC e do CV ocorrem em cerca de um terço dos casos, e sintomas isolados do CV ocorrem no restante dos casos. Muitos casos da última categoria citada ocorreram sob anestesia geral ou sedação intensa, quando é difícil determinar a toxicidade do SNC. No geral, a convulsão foi o sinal inicial mais comum, ocorrendo em aproximadamente 50% dos casos. Primeiros indícios, ou “pródromos”, do SNC, como zumbido, gosto metálico, alucinações, fala arrastada, contração de membros, parestesia das extremidades, tremor de intenção, anormalidades sensório-motoras faciais e em movimentos oculares foram observadas em apenas 16% dos pacientes por DiGregorio et al., mas em cerca de 30% nos dados combinados de Vasques et al. e Gitman et al. Esses resultados são compatíveis com um aumento na LAST secundária à absorção ou início gradual durante a infusão. As características de apresentação mais comuns da toxicidade CV foram arritmias (incluindo bradicardia, taquicardia, taquicardia ventricular/fibrilação ventricular), distúrbios de condução (bloqueio de ramo, bloqueio de condução atrioventricular, QRS alargado), hipotensão e parada cardíaca (incluindo ritmos não chocáveis, atividade elétrica sem pulso e assistolia). A toxicidade progressiva (especialmente hipotensão e bradicardia) com rápida deterioração ao longo de minutos é típica de LAST grave. É impossível prever quais pacientes terão evolução. No entanto, o tratamento precoce pode atrasar ou impedir a evolução. Portanto, é importante estar preparado para intervir precocemente em qualquer paciente que receba anestesia local que tenha sinais ou sintomas consistentes com LAST.

Tabela 1: Manejo da LAST

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA TOXICIDADE POR ANESTÉSICO LOCAL

Fatores de Risco

Hipóxia ou acidose Faixa etária extrema Paciente de baixa estatura ou pouca massa muscular Fragilidade Doença cardíaca: Doença arterial coronariana, baixo débito cardíaco, arritmias, bloqueios de ramos Disfunção mitocondrial Doença hepática ou renal Deficiência de carnitina

Prevenção

Uso da menor dose efetiva Uso de marcador vascular (ex.: epi) Monitorização adequada Injeção incremental Aspiração intermitente Dosagem individualizada Segurança do sistema (ex.: preparação) Conhecimento de médicos e enfermeiros Avaliação dos fatores de risco do paciente

Sintomas e Sinais de Apresentação
Pródromo	CNS grave	CV grave
Zumbido Sabor metálico Hipertensão Taquicardia	Agitação/confusão Obnubilação Convulsão Coma	Bradicardia/bloqueio cardíaco Hipotensão Taquicardia ou fibrilação ventricular Assistolia

Tratamento da Toxicidade Sistêmica por Anestésico Local

Parar de administrar anestésico local/pedir ajuda Manejar as vias aéreas Controlar convulsões com benzodiazepina RCP conforme necessário Emulsão lipídica a 20% 1,5 mL/kg (bolus administrado em 2 a 3 min)

A ressuscitação inicial da LAST difere da ressuscitação cardiopulmonar (RCP) padrão, concentrando-se na reversão da toxicidade subjacente, em vez de ou além de sustentar a perfusão coronariana. Portanto, a ênfase inicial está na supressão da convulsão e no estabelecimento da saturação arterial de oxigênio normal, uma vez que tanto a acidose quanto a hipóxia agravam a LAST. Para LAST grave, entre em contato com uma equipe de perfusão mais cedo para garantir uma via para o suporte extracorpóreo, se a RCP falhar. Durante a RCP, evite anestésicos locais antiarrítmicos (pioram a LAST), beta bloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio (deprimem a contratilidade) e vasopressina (o aumento da pós-carga por si só é indesejável, pois o coração intoxicado não contrai bem). A epinefrina é aceitável no tratamento da hipotensão, mas deve ser usada em pequenas doses, pois pode prejudicar a ressuscitação lipídica, por exemplo, bolus <1 mcg/kg. Após o bolus inicial de emulsão lipídica administrado por mais de 2 a 3 minutos, a LAST persistente pode ser gerenciada com bolus repetidos e/ou infusão de lipídios (0,25 mL/kg por minuto até a estabilidade ou 200 a 250 mL por 15 a 20 min). DOSE MÁX: 12 mL/kg, peso corporal ideal. O propofol não é um substituto para a emulsão lipídica.

Formulação lipossômica

A bupivacaína lipossômica (BL) abriga anestésico local em uma matriz portadora de nanopartículas desenvolvida para prolongar sua ação por liberação lenta. O Exparel® (Pacira Pharmaceuticals, San Diego, Califórnia) é fornecido em um frasco de 20 mL contendo um total de 266 mg (1,3%) de bupivacaína, que é a dose máxima recomendada pelo fabricante para um paciente adulto. Em 2011, foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para injeção diretamente no local da cirurgia para aumentar a analgesia pós-operatória e, mais tarde, em 2018, para bloqueio do plexo braquial interescalênico¹². Três por cento do medicamento é liberado e, presumivelmente, inicia determinado grau de analgesia após a administração. Os níveis sanguíneos de bupivacaína podem durar até 96 horas após a injeção da BL. Portanto, os pacientes devem ser monitorados adequadamente quanto à toxicidade tardia. Como com qualquer anestésico local, os pacientes com comorbidades específicas correm risco aumentado de desenvolver toxicidade aguda ou tardia, como resultado do aumento da sensibilidade (por exemplo, doença cardíaca isquêmica) ou metabolismo prejudicado (por exemplo, doença hepática) com aumento dos níveis plasmáticos de bupivacaína.

A administração de anestésicos locais sem bupivacaína dentro de 20 minutos após o Exparel, o que pode ocorrer quando há falha de comunicação entre o cirurgião e o anestesiologista, pode causar uma liberação repentina de bupivacaína lipossômica, aumentando perigosamente as concentrações plasmáticas livres de bupivacaína. O mecanismo exato desse fenômeno ainda não foi elucidado. A toxicidade dos dois anestésicos locais torna-se cumulativa. Burbridge e Jaffe¹³ enfatizam a importância de medidas de segurança, como educar a equipe da sala cirúrgica, bem como uma etiqueta de “tempo limite” no frasco do medicamento para iniciar a discussão sobre como evitar a administração simultânea de outros anestésicos locais em um período de 20 minutos após a injeção de Exparel.

O banco de dados do Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS, na sigla em inglês) contém relatos enviados por profissionais de saúde e consumidores. Uma análise dos dados do FAERS recebidos entre 1º de janeiro de 2012 e 31 de março de 2019, nos casos em que o Exparel foi referido como o medicamento suspeito e ocorreram sinais ou sintomas de LAST (convulsões ou sintomas do SNC e distúrbios CV), consistiu na análise da desproporcionalidade, que é uma ferramenta de farmacovigilância que mede o “Componente da Informação” (IC025) e é usada pela Organização Mundial da Saúde¹⁴. Usando o banco de dados de eventos, essa ferramenta faz uma comparação entre a taxa na qual determinado evento de interesse co-ocorre com o uso de determinado medicamento e a taxa em que esse evento ocorre sem o medicamento. Se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% do IC025 for maior que zero, o sinal será estatisticamente significativo. Esse sinal de evento adverso foi encontrado entre a LAST e a bupivacaína lipossômica. De 1º de janeiro de 2012 a 31 de março de 2019, a análise gerou um IC025 total de 1,65. A divisão do conjunto de dados em dois períodos (janeiro de 2012 a dezembro de 2015 e janeiro de 2016 a março de 2019) mostrou persistência de sinal significativo nos dois períodos. Embora isso não prove relação causal, aponta para sinal estatisticamente significativo entre o Exparel e sinais ou sintomas de LAST.

O relato de LAST é problemático

Uma atualização recente da Cochrane Library sobre infusão intravenosa perioperatória de lidocaína por Weibel et al.¹⁵ constatou que, dos 68 estudos clínicos que compararam infusão de lidocaína com analgesia peridural torácica, 18 não comentaram sobre eventos adversos. Infelizmente, o grau de heterogeneidade nos métodos de relato dos 50 estudos restantes impediu a meta-análise desses dados. Existe uma necessidade clara de melhorar e padronizar a apuração e o relato da LAST em ensaios clínicos envolvendo anestésicos locais. Isso se aplica especialmente a estudos de infusões intravenosas e por cateter, nos quais os sistemas para identificar a LAST não são tão robustos quanto na sala cirúrgica. Até que isso ocorra, a compreensão dos riscos associados permanecerá prejudicada pela dependência de relatos anedóticos e experiências pessoais.

Tratamento

Em 2010, os Grupos de Trabalho sobre Toxicidade por Anestésico Local da Association of Anaesthetists of Great Britain and Ireland (AAGBI) e da American Society of Regional and Pain Medicine (ASRA) publicaram separadamente as primeiras recomendações para uma abordagem sistemática ao tratamento da LAST¹⁶. Os dois grupos se concentraram no manejo das vias aéreas e na supressão de convulsões, juntamente com a infusão rápida de emulsão lipídica como elementos-chave específicos para o tratamento da LAST (Tabela 1).

Vale ressaltar que a taxa de relatos publicados aumentou de ~3 casos de LAST por ano antes de 2009 para ~16 por ano na última década. Se o viés de relato for constante, isso poderá refletir maior disposição para relatar eventos, já que os resultados dos pacientes melhoraram na última década. A ASRA atualizou sua recomendação duas vezes desde 2010, com modificações que incluem a adoção de uma abordagem de checklist e um método mais simples para infundir emulsão lipídica⁵. Dois pontos-chave que merecem menção. Primeiro, o mecanismo informa o método. A infusão de emulsão lipídica reverte a LAST acelerando a redistribuição do anestésico local⁶. Isso resulta do particionamento e de um efeito inotrópico direto exercido pela emulsão lipídica¹⁷ que se combinam para “transportar” o medicamento dos órgãos sensíveis (cérebro, coração) para os órgãos reservatórios (músculo esquelético, fígado). Isso requer infusão de uma quantidade relativamente grande de lipídios com rapidez (por exemplo, ~1,5 mL/kg durante ~2 minutos) para estabelecer uma “fase a granel” lipídica no plasma. A infusão em bolus pode ser repetida ou seguida por uma infusão a uma taxa mais lenta, sendo que a diferença no método provavelmente não é tão importante quanto a necessidade de sustentar uma fase a granel. Um importante estudo de Liu et al.¹⁸ mostrou, em um modelo de estudo com ratos sobre a toxicidade da bupivacaína, que repetir a dose em bolus é superior à dose de bolus + infusão na reversão da LAST. No entanto, independente de como optar administrar lipídios, é importante respeitar o limite de dosagem de ~10 a 12 mL/kg de peso corporal ideal para evitar sobrecarga de gordura. Ou seja, não se esqueça de interromper a administração! O segundo ponto-chave é que a estratégia de tratamento para a instabilidade CV na LAST difere da utilizada na parada cardíaca isquêmica, uma vez que a fisiopatologia subjacente à isquemia e à farmacotoxicidade é distinta. Portanto, é preferível tratar a toxicidade subjacente infundindo lipídios e, se necessário, usar doses reduzidas de epinefrina (bolus ~1 mcg/kg) para auxiliar com a pressão sanguínea¹⁹. Deve-se evitar a vasopressina, pois o aumento da pós-carga por si só não tem benefício, e um efeito deletério foi confirmado em modelos com animais²⁰. É sensato alertar a equipe de perfusão no início de um evento grave, para permitir a preparação de métodos alternativos extracorpóreos de suporte circulatório, caso a ressuscitação inicial falhe.

Conclusões

A LAST pode ocorrer a qualquer momento quando há uso de anestésicos locais. Mesmo com dosagem apropriada e a técnica perfeita, a suscetibilidade do paciente, os problemas do sistema e os erros aleatórios impedem sua erradicação. O crescente uso da anestesia regional em uma população com idade avançada e o advento do cateter e da infusão intravenosa de anestésico local para anestesia poupadora de opiáceos, analgesia multimodal ou modificação do risco de câncer garantem que a LAST continuará ocorrendo cada vez mais em locais inesperados e tardiamente apesar dos nossos melhores esforços. A identificação de pacientes em risco e a melhora na segurança do sistema reduzirão a probabilidade de LAST.

Os médicos devem ter um plano de tratamento pronto para a LAST sempre que utilizarem anestésicos locais. Quaisquer sinais incomuns do SNC ou instabilidade CV no cenário da anestesia regional, infiltração anestésica ou infusão devem ser considerados LAST até que seja provado o contrário, uma vez que a intervenção precoce pode impedir ou retardar a progressão. Os anestesiologistas devem conscientizar ativamente outros profissionais de saúde que administram anestésicos locais aos pacientes. Isso inclui informar aos profissionais de outras especialidades com responsabilidade de anestesiar e a equipe na enfermaria responsável pelo atendimento aos pacientes que recebem infusão de anestésico local. Modelos aprimorados de LAST e seu tratamento continuarão informando medidas que podemos adotar para melhorar a segurança do paciente e salvar vidas.

 

Dr. Weinberg é professor de Anestesiologia na Faculdade de Medicina da University of Illinois em Chicago e médico da equipe do Jesse Brown VA Medical Center, em Chicago, Illinois.

Dra. Rupnik é anestesiologista consultora no Hospital da Universidade de Balgrist, em Zurique, na Suíça.

Dr. Aggarwal é residente hospitalar no Yale New Haven Hospital, em New Haven, Connecticut.

Dr. Fettiplace é residente em Anestesiologia no Massachusetts General Hospital, em Boston, Massachusetts.

Dra. Gitman é professora assistente de Anestesiologia na Faculdade de Medicina da University of Illinois, em Chicago, Illinois.

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Dr. Weinberg é diretor e acionista da ResQ Pharma, Inc. e mantém o site educacional, www.lipidrescue.org. Drs. Rupnik, Aggarwal, Fettiplace e Gitman não têm conflitos de interesse.

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