编者按：Prodigy 试验由 Medtronic 公司资助。不过，以下信息适用于各种设备类型。

去年，公布了“二氧化碳测定法监测的患者发生阿片诱发性呼吸抑制的预测” (PRODIGY) 临床试验的结果。¹ 这是在美国、欧洲和亚洲的 16 个试验中心对盲态持续二氧化碳和氧饱和度测定法开展的一项前瞻性、观察性试验。使用放在普通病房的、对医护人员设盲的二氧化碳和氧饱和度测量仪，对1335名接受肠外阿片类药物给药的患者进行了持续监测。依据照护标准和医院方案间歇性监测生命体征。本研究预先定义的呼吸抑制事件包括以下任何事件：呼吸速率 ≤5 bpm，氧饱和度 ≤85% 或潮气末二氧化碳分压值≤15 或 ≥60 mmHg（持续时间 ≥3 分钟）；缺氧事件持续时间 >30 秒；或任何阿片相关性呼吸不良事件。PRODIGY 试验的主要目的是为了定义阿片诱发的呼吸抑制 (OIRD) 的发生率，并创建一个多变量风险预测工具（即，PRODIGY 评分）来预测住院患者的呼吸抑制 (RD)。¹在持续监测（中位监测时间为 24 小时 (IQR 17–26) ）的 614/1335 (46%) 名普通照护病房患者（男性占 43%，平均年龄为 58±14 岁）中，查出了一起或多起呼吸抑制事件。五个独立变量（包括年龄 ≥60（在数十年里）、性别、阿片未耐受、睡眠呼吸暂停和慢性心衰）是多变量呼吸抑制模型的一部分，该模型的曲线下面积 (AUC) 为 0.76（表 1）。对于 PRODIGY，在标准的医院病房内，获得了二氧化碳和脉搏氧饱和度跟踪监测数据，并对其进行了分析，以确定患者是否发生了 RD 事件。在研究过程中，我们注意到，许多RD 发作的患者经常有多次发作。最近，我们对来自两个参试中心的 250 名患者开展了二次分析，以更好了解这些多次发作事件。² 通过分析也证实了 RD 事件很少是孤立发生的。155例患者发生了一起 RD 事件，其中136 名患者 (88%) 多次发作。同时，每名患者发生的 RD 事件数量也随着 PRODIGY 评分增高而增加。例如，100 名患者具有低的 PRODIGY 评分，其中，47 名患者发生了 RD，每名患者的中位 [四分位值范围] RD 事件数量为 0 [0, 4]，同时，70 名患者具有高的 PRODIGY 评分，其中，59 名患者发生了 RD，每名患者的 RD 事件数量为 5 [IQR 1-16]，P<0.001。还分析了从手术结束到RD发作的时间。首次发生 RD 事件的时间为术后 8.8 小时 [IQR 5.1, 18.0] ，首次 RD 事件的发生率峰值出现在手术当天 14:00–20:00（图 1a）。许多后续发作也发生在该时段内，但次日凌晨 02:00–06:00之间，存在有统计学意义的 RD 发生率峰值（所有事件均发生在术后头 24小时内，图 1b）。这些结果表明，PRODIGY 评分不仅可以计算出患者RD 发作的风险，而且还可以计算这些患者多次发作的风险。同时，RD 事件的时间分布也对术后持续监测有意义 – 具体来讲，在离开复苏区时就应当开始应用这类监测。

表 1：所有风险类别中的 PRODIGY 评分和分布。以绿色着重显示的方格表示有高风险（15 分）的一名示例患者。

在最近执行的另一项事后分析中，我们使用了现有的 PRODIGY 数据来更好了解可能会驱动住院患者肠外阿片类药物给药的地理差异。鉴于原始数据是从美国、欧洲和亚洲采集的，并包含总计 16 个普通内科和外科照护病区，因此这是一个千载难逢的机会。此外，我们还希望了解阿片类药物的类型和給药途径是否与 OIRD 的减少有关。在该事后分析中，发现了一些有趣的、有重要社会和临床意义的结果。例如，我们发现，在亚洲研究中心，住院患者平均接受了 7.2 mg 吗啡等价剂量 (MME) 的阿片类药物 (OR 1.7–18.7)， 而美国 (31.5 MME, OR 12.5–76.7) 和欧洲 (31.0 MME, OR 62–99.0) 的阿片类药物用量明显较高。镇痛实践中的这些差异是有趣的，并将成为将来研究的论题。OIRD 事件因阿片药物类型而异，其中，仅接受短效阿片类药物（例如，芬太尼）的 54% 患者经历了 ≥1 起 OIRD 事件，而接受长效阿片类药物（作用时间 ≥3 小时）的 45% 患者经历了 OIRD。另一个有趣的发现是曲马多和硬膜外阿片类药物与 OIRD 明显减少有关。我们的分析结果验证了之前的研究，表明使用的阿片药物类型可能会影响术后结果，包括发生 OIRD 的风险。³

OIRD 的卫生经济学正在研究之中。我们收集了美国 420 名参与 PRODIGY 试验的患者的成本数据.通过使用 PRODIGY 风险预测工具，OIRD 高危患者以及发生了≥1 次呼吸抑制事件（通过持续二氧化碳和氧饱和度测定法检查出的）的患者具有较高的医院成本 – 相比于没有呼吸抑制的高危患者 (21,948 ± 9,128 美元对比 18,474 ± 9,767 美元，p=0.0495)。倾向性加权分析发现，发生 ≥1 次呼吸抑制事件的患者的治疗成本高 17% (p=0.007).

对于发生 ≥1 次呼吸抑制事件的患者，随着住院时间增加，其住院总费用呈指数级增加。⁴ 同样，正在使用估计的成本节省概率（通过持续监测估计的呼吸抑制发生率减少），对持续监测投资成本的成本效益或”盈亏平衡点”进行建模，以便将其构建成一个易于使用的卫生经济学模型。

PRODIGY 强化了过去的一些经验教训。首先，OIRD 实际上很常见，可通过持续的氧饱和度和二氧化碳测定法检查出这种损害。其次，OIRD 以集群的形式发生，在手术后复苏当天和次日清晨很常见。第三，在阿片镇痛剂的使用方面存在明显不同的地理变化，同时，局部麻醉技术或曲马朵可以保护患者不发生 OIRD。第四，对于经历呼吸抑制事件的患者，与住院时长有关的成本明显呈指数级增加。尽管大多数呼吸抑制事件均与即刻危及生命的不良事件没有直接相关性，但有几名患者的确出现了重度阿片相关性并发症（通过给予纳洛酮，对其进行了治疗）。尽管在医院内对每名患者进行持续、便携式心脏呼吸生命体征监测可能是最终目标，但我们将使用医院病房中 OIRD 事件传播的精细表征分析结果，继续开发更好的临床相关性预测模型。使用这些持续采集的数据来识别即将出现严重不良事件的患者，以便及时实施干预措施。我们还想继续开发成本效益模型，以更好预测哪些患者将有最大的收益，以及 OIRD 事件的影响幅度减少量。PRODIGY 不是一项前瞻性的随机干预研究，因此，其会受到非随机研究设计的限制；不过，在 PRODIGY 中见到的信号为一项适当可信的和设计的试验铺平了道路，该试验能够确立或驳斥在普通照护病房进行调查监测和患者死亡率之间的联系。

 

Ashish K. Khanna 是维克森林医学院（北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆市） 重症监护部麻醉学系的麻醉学副教授。

Richard D. Urman 是哈佛布里格姆和妇女医院（马萨诸塞州波士顿市）麻醉、围手术期和疼痛医学系的麻醉学副教授。

Toby N. Weingarten 是梅奥诊所（明尼苏达州罗切斯特市）麻醉和围手术期医学系的麻醉学教授。

---

利益冲突：

Ashish Khana, MD 报告收取了美敦力公司提供的咨询费，以及以往一家架构为 PRODIGY 试验提供的研究基金。他还因为对医院病房进行持续血液动力学和血氧饱和度监测的一项初步探索研究而获得了 NIH/NCATS KL2 奖的基金资助，并收取了 Edwards Lifesciences、Potrero Medical 和 Retia Medical 几家公司提供的无关咨询费。

Richard Urman, MD 报告收取了美敦力公司提供的咨询费和研究经费，以及Merck、Heron、Acacia、Pfizer 和 AcelRx 几家公司提供的无关费用，以及NIH NIH/NIDA 提供的联邦研究基金资助 – 1R34DA048268-01A1、AHRQ R01 HS025718-01A1、NSF 奖（编号 1838796）。

Toby N. Weingarten, MD 报告收取了美敦力和默克公司提供的咨询费和研究经费.

---

参考文献

1. Khanna AK, Bergese SD, Jungquist CR, et al. Prediction of opioid-induced respiratory depression on inpatient wards using continuous capnography and oximetry: an international prospective, observational trial. Anesth Analg. 2020; 131:1012–1024.
2. Driver CN, Laporta ML, Bergese SD, et al. Frequency and temporal distribution of postoperative respiratory depressive events. Anesth & Analg. 2021;132:1206–1214.
3. Urman RD, Khanna AK, Bergese SD, et al. Postoperative opioid administration characteristics associated with opioid-induced respiratory depression: results from the PRODIGY trial. Journal of Clinical Anesthesia. 2021;70:110167.
4. Khanna AK, Saager L, Bergese S, et al. Opioid-induced respiratory depression increases hospital costs and length of stay in patients recovering on the general care floor. 2020 Anesthesiology Meeting.