Volume 3, No. 2 • June 2020   Issue PDF

给予舒更葡糖后，由于缺乏合适的神经肌肉功能监测而出现的术后再箭毒化：日本经验

Tomoki Sasakawa, MD, PhD; Katsuyuki Miyasaka, MD, PhD; Tomohiro Sawa, MD, PhD; Hiroki Iida, MD, PhD

介绍

作者：Fvasconcellos（自行创作）[公共域]，来自 Wikimedia Commons。舒更葡糖钠的空间填充模型

作者：Fvasconcellos（自行创作）&[公共域];，来自 Wikimedia Commons。
舒更葡糖钠的空间填充模型。

舒更葡糖通过选择性包裹罗库溴铵和其他非去极化氨基甾体类肌松剂，可快速逆转神经肌肉阻滞作用。自其 2010 年在日本上市以来，在8 年的时间里，据估计有超过 1232 万例患者应用了舒更葡糖。舒更葡糖可通过减少术后肌松残余（舒更葡糖 1–4% vs新斯的明 25–60%）而安全有效地管理肌肉功能。1 但是，2019 年日本麻醉医师协会 (JSA) 安全委员会发布了一份警告，强调正确使用舒更葡糖剂量的必要性。2 该警告是基于截至 2018 年底日本报道的 36 例肌松复发（再箭毒化）病例而发布的。应根据患者的体重和神经肌肉阻滞的深度，确定舒更葡糖的合适剂量（表 1）。而且，在注射舒更葡糖后，麻醉专业人员应当检查是否存在过敏性反应和再箭毒化的体征，并同时进行肌松监测直至完全恢复神经肌肉功能。

表 1.根据神经肌肉监测，建议用于逆转神经肌肉阻滞作用的舒更葡糖剂量12

神经肌肉阻滞的程度 舒更葡糖剂量 12 (mg/kg)
中度
（TOF 刺激出现 T2）		 2
深度
（PTC计数为1 或 2）		 4
立即纠正神经肌肉阻滞
（在给予了插管剂量的罗库溴铵后 3 分钟）		 16

T2，第二次肌颤TOF，四个成串刺激 PTC，强直刺激后单刺激的肌颤搐计数

日本报道的许多事件涉及剂量测定不当（缺乏神经肌肉功能监测）和给药后管理不充分。围术期使用定量设备（测量并显示四个成串刺激 (TOF) 比值）进行神经肌肉功能监测，是避免术后肌松残余的金标准。3 肌松的定量监测是利用加速度计、肌电图等，结合神经电刺激来客观评价肌松程度的一种方法。定量监测能够评价肌松恢复程度指标（即 TOF 比值）是否大于 0.9。使用强直刺激后肌颤搐计数 (PTC) 来评价更深程度的肌松作用也是可能的。定性监控是根据麻醉医师的主观判断进行的（使用一种仅有神经刺激功能的设备，通过触诊或观察肌肉收缩进行判断）。尽管可能获得大致的 TOF 计数，但不可能获得精确值，这对于区分确切的 TOF 比值至关重要，例如，在 0.8 和 0.93 之间的比值。

然而，一项调查显示，美国仅有 22.7% 的麻醉医师有定量监测仪。4 而在日本，使用定性或定量监测仪的情况并不常见。在多数案例中，麻醉医师均根据临床体征来主观判断肌松作用的恢复程度。由于美国和日本的神经肌肉监测仪使用情况可能相似，因此，缺乏合适的围术期监控可能是导致肌松药剂量应用不当的一个主要原因。

再箭毒化

在以往有报道称使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，在肌松恢复期后出现了再箭毒化，或神经肌肉阻滞作用快速增高。但是，舒更葡糖，这个看似能更可靠恢复肌肉力量的药物，其使用后再箭毒化的报道也在不断增加。Elveld 等报道称，在 PTC 为 1（即深度肌松）时使用小剂量舒更葡糖进行逆转过程中出现了肌松复发。5 在后续的临床病例报告中，一名肥胖患者在首次拔管之前观察到 TOF 比值为0.9，但由于舒更葡糖给药剂量不足出现了再箭毒化，导致了二次气管插管。6

再箭毒化的机制

即使当肌松剂占据了神经肌肉接头上 75% 的烟碱型乙酰胆碱受体时，也能实现正常的神经肌肉传导，因为其余 25% 的受体能够产生正常的肌肉力量。7 因此，在多种生理条件下，神经肌肉接头具有很大的安全系数。在上述病例中，肌肉力量明显是正常的。但是，在有些情况下低浓度的肌松剂也可导致再箭毒化，如呼吸性酸中毒、给予镁剂或氨基糖甙类抗生素、或可降低安全系数的其他因素。某些患者在接受不足剂量的舒更葡糖时，中央室中的某些罗库溴铵分子仍未结合。这些游离分子可重新分布于外周室中，迁移至神经肌肉接头处，并导致进一步的肌松作用。

两个再箭毒化病例

病例1.一名 70 岁、体重 71 kg 的男性患者，接受了输尿管切除术。该患者慢性肾功能不全。在麻醉过程中，总计给予了 240 mg 罗库溴铵，给药持续时间为 7 小时 33 分钟。在给予了最后 20 mg 罗库溴铵后 87 分钟，给予了 200 mg 舒更葡塘。该患者恢复了自主呼吸。该患者对口头交流有反应，并执行了拔管。未执行神经肌肉监控。患者被转移至麻醉恢复室 (PACU) 后十五分钟停止呼吸，实施了重新插管。神经肌肉监测仪显示 TOF 计数为 3。在另外给予 200 mg 舒更葡糖后，重新出现身体移动、自主呼吸，其后未观察到再箭毒化的体征。

病例2. 一名 80 岁、体重 61 kg 的男性患者，接受了腹主动脉瘤修复术。为准备进行气管插管时，给予了罗库溴铵 50 mg，从插管后 1 小时开始，每隔 30 分钟注射 25 mg 剂量。未执行神经肌肉监控。给予最后一次 25 mg 罗库溴铵给予后五十分钟，在没有意识和自主呼吸情况下，注射了 200 mg 舒更葡糖。给予舒更葡糖后随之，出现较弱的自主呼吸。该患者对口头交流有反应，执行了拔管，并转移至 PACU。拔管后十五分钟，患者停止呼吸。在另外追加 200 mg 舒更葡糖后，患者立即恢复了自主呼吸。

神经肌肉监控和舒更葡糖的正确使用

上述两个病例，在术中或舒更葡糖给药前，均未执行神经肌肉监控。这些病例显示，由于药代动力学和药效学因素所致，再箭毒化可能发生在具有高度罗库溴铵敏感性的老年患者中。目前，存在给予较大剂量罗库溴铵以维持深度肌松效果的趋势，因为深度神经肌肉阻滞与中等程度的阻滞相比，可改善腹腔镜手术的操作条件。8 考虑到罗库溴铵超剂量给药的风险，应使用术中神经肌肉监测来评估肌松深度。如果罗库溴铵超剂量给药导致产生极度的肌松作用和颤搐反应消失，则有必要等待自行恢复（最初基于 PTC 评估）。在上文描述的两个病例中，由于未执行神经肌肉监控，而依照常规做法给予了一瓶舒更葡糖 (200 mg)，这导致给药剂量不足，并最终产生了再箭毒化。

JSA麻醉期间监测指南修正版

与之前的版本相比，JSA麻醉期间监测指南2019 修正版包含了有关使用神经肌肉监测的更明确建议：“使用肌松剂及其拮抗剂的患者，应进行神经肌肉监测”。9 该建议取代了之前的版本：“合适时应进行神经肌肉监测”。尽管最新版并未提及任何具体的监测方法，但是，在所有病例中，均可通过定量神经肌肉监测仪进行监测。定性和半定性的神经肌肉监测方法，如临床肌肉功能测试（5 秒钟抬头和持续握拳），只能检测出TOF 比值在0.4 或更低，不能与TOF 比值为0.9（表明无残余麻痹的阈值）相关联。10 麻醉期间深度肌松作用的围术期评估和管理需要基于PTC 或其他可靠的参数进行神经肌肉监测。3

增加神经肌肉监控的使用

日本的全国医保系统不报销神经肌肉监测所产生的医疗费用，因此未能推动神经肌肉监控的临床应用。此外，基于肌加速度描记法 (AMG) 的独立便携式设备也已停止了销售。这大大缩小了选择的范围，打消了购买新监测仪的积极性。然而，已有几种新的定量神经肌肉监测仪上市，并吸引了麻醉专业人士的兴趣。新的设备类型包括基于肌电图的监测仪、采用新的测量算法（三维加速度计）的AMG 监测仪，以及包含内置神经肌肉信号测量电极的改进型血压测量袖套的监测仪。11 这些新型号的优点包括易于校验、易于使用，以及存在能补偿姿势变化的适应性机制。但是，考虑到其上市时间短且价格高昂，医疗团体正在等待声誉久经考验的且价格有竞争力的高质量产品。

结论

在日本，由于缺乏围术期神经肌肉监测，已经增加了因舒更葡糖剂量不当导致的再箭毒化风险。鉴于世界范围内舒更葡糖的使用日益增多，我们认为有必要提醒医疗团体，在世界多个地区再箭毒化的风险很高。总之，我们邀请医疗设备生产商来生产可在整个围术期使用、价格具有竞争力和易于操作的神经肌肉监测仪。我们也鼓励麻醉专业人士根据神经肌肉监控数据来使用舒更葡糖。此外，我们呼吁在临床上注意防范再箭毒化、过敏反应，以及其他与使用肌松剂及其拮抗剂相关的术后并发症。

 

笹川医師是旭川医科大学 (Asahikawa Medical University)（日本北海道旭川市）麻醉与重症监护医学系的副教授。

宮坂医師是圣路加国际大学 (St. Luke’s International University)（日本东京）围麻醉期护理系教授。

澤医師是帝京大学 (Teikyo University)（日本帝京）麻醉学系教授。

飯田医師是岐阜大学 (Gifu University)（日本岐阜）医学研究生院麻醉学与疼痛医学系教授和系主任。

作者没有利益冲突。上述所有作者均为日本麻醉医师协会安全委员会成员。

参考文献

  1. Kotake Y, Ochiai R, Suzuki T, et al. Reversal with sugammadex in the absence of monitoring did not preclude residual neuromuscular block. Anesth Analg. 2013;117:345–51.
  2. Japanese Society of Anestheiologists. Medical alert: appropriate use of sugammadex (in Japanese) 2019.
    https://anesth.or.jp/users/news/detail/5c6e37f8-2d98-4ec8-b342-197fa50cc6ad
  3. Murphy GS. Neuromuscular monitoring in the perioperative period. Anesth Analg. 2018;126:464–8.
  4. Naguib M, Kopman AF, Lien CA, et al. A survey of current management of neuromuscular block in the United States and Europe. Anesth Analg. 2010; 111:110–9.
  5. Eleveld DJ, Kuizenga K, Proost JH, et al. A temporary decrease in twitch response during reversal of rocuronium-induced muscle relaxation with a small dose of sugammadex. Anesth Analg. 2007; 04:582–4.
  6. Le Corre F, Nejmeddine S, Fatahine C, et al. Recurarization after sugammadex reversal in an obese patient. Can J Anaesth. 2011;58:944–7.
  7. Waud DR, Waud BE. In vitro measurement of margin of safety of neuromuscular transmission. Am J Physiol. 1975; 229:1632–4.
  8. Martini CH, Boon M, Bevers RF, et al. Evaluation of surgical conditions during laparoscopic surgery in patients with moderate vs deep neuromuscular block. Br J Anaesth. 2014;112:498–505.
  9. Japanese Society of Anestheiologists. Standards and guidelines: monitoring during anesthesia (in Japanese) 2019. https://anesth.or.jp/files/pdf/monitor3_20190509.pdf
  10. Plaud B, Debaene B, Donati F, Marty J. Residual paralysis after emergence from anesthesia. Anesthesiology. 2010; 112:1013–22.
  11. Markle A, Graf N, Horn K, et al. Neuromuscular monitoring using TOF-Cuff® versus TOF-Scan®: an observational study under clinical anesthesia conditions. Minerva Anestesiol. 2020 Feb 17 [Online ahead of print] DOI:10.23736/S0375-9393.20.14272–X.
  12. MERCK & Co.,Inc. Bridion (sugammadex) : Prescribing drug information. https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/b/bridion/bridion_pi.pdf Accessed May 11, 2020.