围手术期过敏反应:识别和评估,以优化患者的安全

David A. Khan, MD; Kimberly G. Blumenthal, MD, MPH; Elizabeth J. Phillips, MD
Summary: 

头孢唑啉是目前美国最常见的过敏反应原因,每10,000 例手术中就有1例发生;不过这一过敏源常常被忽视。1 如果怀疑发生了过敏反应,在 2 小时内分析血清类胰蛋白酶可能有助于发现该事件,或将其与其他原因区分开。头孢唑啉是第一代头孢菌素抗生素,具有 R1 和 R2 侧链基团,这一点明显不同于 β-内酰胺类抗生素,多数对头孢唑啉过敏的患者可以耐受青霉素和其他的头孢菌素抗生素。

头孢唑啉过敏反应的表现是什么?一个真实案例

图 1:显示头孢唑啉 (Cp) 的阳性皮刺和皮内试验结果,患者两个月前曾发生两次不连续的头孢唑啉有关的过敏反应事件。作为对照的组胺皮刺 (H) 试验呈阳性。作为阴性对照,生理盐水的皮刺和皮内试验呈阴性。其他药物(包括氨苄青霉素 25 mg/ml、苄青霉素 1000 和 10,000 Iu/ml、次要决定簇混合物 (MDM) 和主要决定簇 (Pre-pen) )的皮内试验均呈阴性。

图 1:显示头孢唑啉 (Cp) 的阳性皮刺和皮内试验结果,患者两个月前曾发生两次不连续的头孢唑啉有关的过敏反应事件。作为对照的组胺皮刺 (H) 试验呈阳性。作为阴性对照,生理盐水的皮刺和皮内试验呈阴性。其他药物(包括氨苄青霉素 25 mg/ml、苄青霉素 1000 和 10,000 Iu/ml、次要决定簇混合物 (MDM) 和主要决定簇 (Pre-pen) )的皮内试验均呈阴性。

一名 50 岁的非洲裔美国女性在接受右侧髋关节置换术前,被送往一家过敏与免疫专科诊所,该患者此前曾发生两次不连续的疑似过敏事件。她未提及其他重大的过往病史。她的重大用药史为长期使用罗素伐他汀 20 mg(口服)和对乙酰氨基酚 500 mg(必要时口服)。患者首次过敏反应发生在关节置换手术前接受万古霉素 2g 和头孢唑啉 1g后。未给予镇静或麻醉药物。在头孢唑啉输注完毕数分钟内,患者出现皮肤潮红、面部和嘴唇肿胀以及低血压。她接受了单次给予的肾上腺素 0.3 mg(肌肉注射)、苯海拉明 50 mg 和氢化可的松 125 mg(均为静脉注射),并被转至重症监护室再观察一天。十天后,再次准备执行右侧髋关节置换术,这一次她服用了头孢唑啉 2 g(没有万古霉素),数分钟内出现了面部肿胀和潮红;立即给予了肾上腺素 0.3 mg(肌肉注射)和苯海拉明 50 mg (静脉注射),观察了数小时没有复发。两个月后,在过敏疾病专科诊所中见到了她,她到这里接受头孢唑啉皮刺试验,然后对其进行了青霉素、头孢唑啉和头孢曲松钠皮试(图 1)。头孢唑啉皮刺试验呈弱阳性反应,头孢唑啉皮试呈强阳性反应,但对所有其他药物呈阴性反应。患者耐受阿莫西林和头孢氨苄(均为 250 mg,口服)。根据这些数据,她被诊断为头孢唑啉过敏,给她提供的建议是,服用除头孢唑啉以外的青霉素和头孢氨苄是安全的,服用万古霉素也是安全的。我们强调的是,应在所有电子健康记录和药房记录中,将头孢唑啉明确记录为重度反应(过敏反应),患者也应佩戴药物过敏警示手环。

如何识别围手术期过敏反应?

围手术期过敏 (POH) 反应是在没有任何警告的情况下突然出现的、未预期的和无法预测的事件。反应的严重程度可能包括从轻度反应到严重过敏反应,某些病例可能是致死性的。POH 的发生率范围很大,最近按药品原产国进行的研究表明发生率为 1/10,000。2 认为引起 POH 的绝大部分原因是 IgE 介导的肥大细胞激活作用所致的过敏反应。不过,还可能会出现激活肥大细胞的非 -IgE- 依赖性机制,与围手术期给予的许多药物有关。最近发现,Mas-相关性 G 蛋白偶联受体 X2 (MRGPRX2) 是导致某些药物产生过敏反应的原因,如神经肌肉阻滞剂、万古霉素、氟喹诺酮类药物和阿片类药物等。放射造影剂也可以导致非 -IgE 介导的肥大细胞激活作用。

POH 反应通常表现为心血管和/或呼吸系统受累,包括低血压、心动过速、支气管痉挛和心脏骤停等症状。还可能发生皮肤与粘膜反应,如红斑、荨麻疹或血管性水肿等,但可能因为患者衣物遮挡而被漏诊。心肺症状不是 POH 特有的,其他多种原因也可导致出现这些症状,如药物、血容量过低、基础性呼吸系统疾病和多次尝试插管等。最近,麻醉专业人员和过敏专科医生开发了一个临床评分系统来确定由 POH 引起过敏反应的可能性(表 1)。3 根据产生评分的临床参数,列表显示了一个加权的量表和支持或不支持发生 POH 的分数,从而生成了即刻发生过敏反应的几率。该评分系统经过了内容、标准和区分有效性验证,但还没有经过外部验证。3

表 1:用于疑似围手术期过敏反应的临床评分系统。*

心血管系统 (CVS) (选择低血压、严重低血压或心脏骤停(如合适),然后选择适用的任何其他项目) 分数
严重低血压 6
低血压 4
心脏骤停 9
心动过速 2
对用于治疗麻醉期间出现的药理性低血压的、标准剂量的拟交感神经兴奋药物(例如麻黄素、去甲肾上腺素、间羟胺)的不良反应或反应不持久。 2
现场超声心动图显示有高动力性的和灌注差的心脏 2
再次给药(在首次事件之前给予的药物)后,低血压复发或加重 1
心血管混杂因素(选择任何适用的项目)
麻醉药物过量 -2
手术诱发的血容量过低,或长时间禁食/脱水引起的相对血容量过低 -1
易引起低血压的急性疾病 -1
麻醉期间影响心血管反应的药物 -2
神经轴局部麻醉(硬膜外麻醉/脊髓麻醉) -1
在肺部机械通气期间,气道压力峰值逐渐升高,随后出现低血压 -2
呼吸系统 (RS)(选择支气管痉挛或重度支气管痉挛(如合适),然后选择适用的任何其他项目)
支气管痉挛 2
重度支气管痉挛 4
再次给药(在首次事件之前给予的药物)后,支气管痉挛复发或加重 1
气道插管前(已排除了气道阻塞)发生了支气管痉挛 2
呼吸混杂因素
与反应性气道相关的呼吸系统疾病 -1
长时间的或多次尝试的气管插管 -1
在放置气道设备之前,药物剂量不足,无法缓解气道反应 -1
皮肤/粘膜 (D/M) (选择任何适用的项目)
全身性荨麻疹 4
血管性水肿 3
全身性红斑 3
尚未接受硬膜外/脊髓阿片药物麻醉的清醒患者出现全身瘙痒性皮疹 1
皮肤/粘膜/混杂因素
服用 ACE 抑制剂的患者出现的血管性水肿 -3
组合(选择一个项目的最大值)**
CVS>2 和 RS > 2 5
CVS>2 和 D/M >2 5
RS>2 和 D/M >2 5
CVS>2 和 RS>2 和 D/M >2 8
时间(选择一个项目的最大值)
在可能的 IV 触发后 5 分钟内,发生了心血管或呼吸道特征性症状 7
在可能的 IV 触发后 15 分钟内,发生了心血管或呼吸道特征性症状 3
在可能的非 IV 触发后 60 分钟内,发生了心血管或呼吸道特征性症状 2
在可能的非 IV 触发后超过 60 分钟后,发生了心血管或呼吸道特征性症状 -1
速发型过敏反应的可能性 总(净)评分
几乎肯定 >21
非常可能 15 – 21
可能 8 – 14
不可能 < 8
*表改编自 Hopkins PM, Cooke PJ, Clarke RC, et al.疑似围手术期速发型过敏反应的共识临床评分系统。Br J Anaesth.2019;123(1):e29–e37.

**于来自 3 种器官系统 (CVS、R、D/M) 之一的、对组合评分有贡献的评分,该系统的净评分必须 > 2。净评分等于阳性特征评分之和减去该系统评分内混杂因素的评分之和。

最有用的、能帮助确认即刻过敏反应的实验室检查项目是血清类胰蛋白酶水平。类胰蛋白酶是过敏反应过程中肥大细胞释放的一种蛋白酶,是肥大细胞激活作用的特异性证据。理想情况下,类胰蛋白酶水平是在反应后 2 小时内获得的,且不受用于治疗反应的药物的影响。在疑似的围手术期反应中,类胰蛋白酶水平升高具有高阳性过敏反应预测值 (82–99%)。4 不过,在没有类胰蛋白酶水平升高 (> 11.4 ng/ml) 的情况下,患者也可能会出现过敏反应。对于严重心血管衰竭或心脏骤停的患者,类胰蛋白酶浓度 > 7.35 ng/ml 对 POH 的阳性预测值为 99%。高于([1.2 x 血清基线类胰蛋白酶水平] + 2)的急性血清类胰蛋白酶水平可帮助确认过敏反应(尤其是对于有正常急性类胰蛋白酶水平的患者),其对于 POH 的阳性预测值为 94%。即使是非 -IgE 介导的肥大细胞激活作用,偶尔也会发生重度过敏反应。5 在大约 10% 的病例中,在非 -IgE 介导的肥大细胞激活背景下,血清类胰蛋白酶水平可能会升高。

尽管引起 POH 的原因很多,但抗生素、神经血管阻滞剂和消毒剂是国际上记录到的最常见原因。2 但是,在美国,发现头孢唑啉是最常见的 POH 原因,据报道其与 >50% 的 POH 病例有关,首次头孢唑啉暴露时也可能会发生这种反应,6 尚未确定头孢唑啉的致敏路径。有必要认识到,目前认为大多数头孢菌素类抗生素过敏反应事件与 R1 侧链有关。头孢唑啉具有独特R1和R2侧链与北美使用的其他 β- 内酰胺类抗生素都不相同共有。鉴于此,对头孢唑啉过敏的患者通常不会对青霉素或其他头孢菌素类抗生素过敏。6

为什么测试对围手术期过敏反应十分重要?

在围手术期背景下发生疑似过敏反应后,有必要使用所有可能的诊断性研究工具来确定致敏药物。首先,该事件可能在手术之前发生,发生过敏反应时手术被取消,但仍需要确定致敏药物或者建议确定致敏药物。其次,即使特定手术已完成(尽管出现了过敏反应),但多数患者以后也需要进行麻醉。由麻醉专业人员和过敏专科医生组成的专家小组提出的国际共识意见,建议对有围手术期过敏反应的所有患者执行综合性过敏反应评估,理想情况下由麻醉专业人员和过敏疾病合作完成。7 认为执行过敏反应评估的理想时间是事件发生后大约 4 周,这并不是基于证据得出的时间,直到事件发生后至少 6 个月,测试仍然是有用的。8 对于头孢菌素类抗生素过敏患者,大约 60–80% 的患者将在急性过敏反应后 5 年丧失皮肤测试反应性。9

过敏专科医生有必要调阅全部麻醉记录和手术记录,其中包括给药时间以及与潜在暴露相关的任何其他细节,包括与疑似过敏事件相关的消毒剂、乳胶、润滑剂、造影剂、染料、用于止血的明胶海绵、植入医疗器械,以及与可疑过敏事件有关的局部麻醉剂及给药时间。这将有助于指导进行适当性评估。皮试阴性后,对可能用于门诊的所有潜在疑似药物执行了观察性激发试验,其中,在观察环境中,采用 1 或 2 个步骤,给予患者全部剂量的药物。多数过敏诊断实践并不执行静脉激发,同时在门诊过敏诊断实践中,无法对阿片类药物、苯二氮平类药物、神经血管阻滞药物和丙泊酚执行激发。因此,对于过敏专科医生未激发的药物,阴性皮肤试验需要在后续麻醉前给予“测试剂量”。迄今为止,来自美国的证据表明,使用这种策略,通过发现阳性皮肤试验的患者,我们将至少发现三分之一的疑似药物。8 由过敏专科医生评估的患者中每 10 名(无论其皮肤测试阳性与否),有 9 名患者在后续麻醉中,不会出现任何复发性过敏反应。8

几名择期手术患者自述对青霉素或头孢唑啉过敏,但未进行正式的过敏反应评估。因此,围手术期医务人员往往试图为这些患者寻求替代性的预防性抗生素。不过,用于预防手术部位感染的预防性抗生素替代方法可导致预防失效和感染风险增高。10 而且,围手术期应用克林霉素和万古霉素与难辨梭菌结肠炎和急性肾损伤的风险增高有关。此外,在没有过敏专科医生指导的情况下,电子健康记录中记录有头孢唑啉过敏反应的患者,,可避免使用所有 β- 内酰胺类抗生素,该做法具有一定的临床意义。11如果确认头孢唑啉是致敏药物,则可通过专门的过敏试验来确认是否可以耐受其他的 β- 内酰胺类抗生素。

在美国,大多数被标记为对青霉素过敏的患者报告有良性皮疹、轻微反应或不明反应的病史。具有这些低风险病史的患者可以安全接受头孢唑啉作为手术预防用抗菌药物。6 最近,埃默里大学的一个多学科小组开发了一种简单的算法,可用于管理头孢唑啉或头孢呋辛,以便对有青霉素过敏史的患者进行围手术期抗生素预防给药。12如果患者在接受青霉素以后没有严重的药物反应(如 Stevens-Johnson 综合征或中毒性皮肤坏死、伴有嗜酸性粒细胞减少症和全身症状的药物反应、肝脏或肾脏损伤、贫血、发热或关节炎等),则允许其接受头孢唑啉或头孢呋辛。在采用这种简单算法后,头孢菌素在青霉素过敏患者中的使用率增加了将近 4 倍,接受头孢菌素的 551 名青霉素过敏患者无一例出现了速发型过敏反应。另一项研究发现,即使是在有明确青霉素过敏症的患者中,发生头孢唑啉过敏的风险也 < 1%。13

对于 POH 患者,我们推荐使用一种标准方法来优化患者安全性,,同时麻醉专业人员与过敏专科医生/免疫学家合作,确定疑似药物,或为随后的麻醉制定合理的计划,以最大程度降低过敏风险,同时考虑抗生素预防性给药的重要性。1 如果麻醉专业人员未同过敏专科医生一起工作,则可以通过专业协会链接来找到过敏专科医生 (https://allergist.aaaai.org/find/)。此外, COVID-19 全球大流行使得远程医疗被广泛采用,患者可通过权威学术性医疗中心线上就诊,并接受过敏专科医生的常规评估,以便在进行专门检测之前进行正式的分类和风险分层。。

总之,POH 反应是罕见事件,有许多潜在的可疑药物,其中头孢唑啉是美国最常发生过敏反应的药物。麻醉专业人员与过敏专科医生合作可帮助发现可疑药物,并制定计划,以便在未来安全给予麻醉药物。多数被标记为青霉素过敏的患者并非一定会发生过敏反应,绝大多数未经证实的青霉素过敏患者可以接受头孢唑啉作为手术预防药物,而不会增加患者发生过敏反应的风险。

 

David A. Khan(医学博士)是德克萨斯大学西南医学中心(德克萨斯州达拉斯市)过敏反应/免疫学系的医学教授。

Kimberly G. Blumenthal(医学博士、公共卫生硕士)是哈佛医学院、马萨诸塞州总医院(马里兰州波斯顿)类风湿、过敏和免疫学系的助理医学教授。

Elizabeth J. Phillips(医学博士)是范德堡大学医学中心医学系的教授和 John A. Oates 临床研究主席。


作者没有利益冲突。


参考文献

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