Volume 5, No. 1 • February 2022   Issue PDF

هل التخدير فوق الجافية يسبب التوحد؟ (لا). مراجعة منهجية لما يحتاج المرضى ومقدمو الرعاية معرفته

Caroline Thomas‏،‎ MD؛ Jennifer M. Banayan‏،‎ MD

المعلومات الأساسية

تخدير فوق الجافيةالتوحد هو اضطراب في النمو يتسم بقصور مستمر في القدرة على التواصل والتفاعل المجتمعي وغالبًا ما يقترن بوجود سلوكيات نمطية أو متكررة.1 يزداد معدل الإصابة بالتوحد في الولايات الأمريكية المتحدة، مما استدعى إجراء أبحاث تستهدف تحديد عوامل الخطر المؤدية لمرض التوحد.2,3

المسببات الحقيقية للتوحد ما زالت غير معروفة. على مدار 40 عامًا مضت، ركزت الأبحاث على ما يتعرض له أطفال مرض التوحد في فترة ما قبل الولادة وبعدها وعلاقتها بالإصابة بالتوحد، ومع ذلك لم يتم التوصل إلى إجابات نهائية.4 كما تم إجراء أبحاث لاختبار تعرض الأطفال حديثي الولادة لعوامل معينة عند التوليد والولادة والإصابة بالتوحد، وجاءت العديد من النتائج غير مشجعة.5 وعلى الرغم من التناقضات الواردة في المؤلفات، يتفق معظم الخبراء على أن الآلية الكامنة وراء مسببات التوحد تتضمن مجموعة من العوامل البيئية والوراثية المؤدية لذلك.5 في 12 أكتوبر 2020، نُشر مقال بعنوان العلاقة بين استخدام إبرة الظهر فوق الجافية لتخفيف الآم الولادة وزيادة الإصابة بمرض التوحد”Association between epidural analgesia during labor and risk of autism spectrum disorders in offspring” في مجلة JAMA Pediatrics.6 وقد أثار المقال جدلاً واسعًا وتلقى العديد من الردود والانتقادات. ستتناول هذه المقالة رسميًا المؤلفات الموجودة والمتعلقة باحتمالية وجود علاقة بين التخدير فوق الجافية والتوحد، كما تقدم وصفًا لنقاط الجدل وتناقش النقاط المهمة التي يتعين على المرضى ومقدمي الرعاية التعرف عليها.

مقال من مجلة JAMA Pediatrics

كان هدف المؤلفين هو تقييم ما إذا كان التعرض للتخدير القطني فوق الجافية (LEA) مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بالتوحد عند الأطفال. تعد هذه الدراسة تحليلاً استرجاعيًا‎ ‎ مطولاً لمجموعة من الأتراب تضمن 147,895 طفلاً فرديًا ولد عن طريق الولادة المهبلية الطبيعية في عمر حمل يتراوح بين 28 و44 أسبوعًا وذلك في مستشفى كيسر في جنوب كاليفورنيا Kaiser Permanente Southern California في الفترة بين 1 يناير 2008 و31 ديسمبر 2015.

كانت سجلات التخدير وتقييمات التوحد متاحة بسهولة للباحثين لمراجعتها وذلك لسهولة الوصول إلى نظام السجلات الطبية الإلكترونية والحصول على المعلومات من خلاله، بالإضافة إلى استخدام أسلوب موحد لتقييم الأطفال وإصابتهم بالتوحد عند عمر 18 و24 شهرًا على حدٍ سواء.

في تلك الدراسة التي أجرتها مجلة JAMA Pediatrics، ذكر المؤلفون أن معدل استخدام التخدير فوق الجافية بلغ 74.2%، ووجدوا أن نسبة أعلى بكثير (1.9%) من الأطفال في مجموعة التخدير فوق الجافية LEA تم تشخيصهم باضطراب طيف التوحد (ASD) مقارنةً بنسبة 1.3% من الأطفال في مجموعة أخرى لم تعطَ التخدير فوق الجافية LEA (نسبة الخطر 1.37، فاصل الثقة 1.23–1.53 بنسبة 95%). من بين مجموعة الأطفال المولودين لأمهات استخدم لهن تخدير فوق الجافية LEA، وجد أن زيادة وقت التعرض لتخدير فوق الجافية LEA مرتبط بزيادة خطر الإصابة باضطراب التوحد ASD (نسبة الخطر 1.05 لكل 4 ساعات من التعرض لتخدير فوق الجافية LEA، فاصل الثقة 1.01–1.09 بنسبة 95%). وعند مناقشة نتائج البحث، أعرب المؤلفون عن قلقهم إزاء سلامة الأطفال المعرضين لتخدير فوق الجافية LEA مستقبلاً على صحتهم، واقترحوا أن ثمة حاجة إلى المزيد من الأبحاث لتحديد آلية الارتباط بين التخدير فوق الجافية LEA والإصابة بمرض التوحد.6

الرد على ذلك الرأي

أعرب منتقدو الدراسة عن مخاوفهم حول منهجية البحث والآثار السريرية المبنية على تلك الدراسة. وقد تم نشر الرد على المقال أعلاه في ذات اليوم، فقد أصدرت خمس جمعيات طبية تمثل أكثر من 100,000 طبيب، من ضمنها الجمعية الأمريكية للتخدير والكلية الأمريكية لأطباء النساء والولادة وجمعية تخدير حالات الولادة وفترة ما حول الولادة وجمعية تخدير الأطفال وجمعية الأمهات والأطفال، بيانًا مشتركًا يهدف إلى طمأنة النساء الحوامل بأن التخدير النصفي آمن وفعال ويعد “المعيار الذهبي لتخفيف آلام الولادة”. ويؤكد البيان أن الدراسة “لا تقدم دليلاً علميًا موثوقًا على أن التخدير فوق الجافية لتخفيف الآلام يسبب التوحد” ويحذر من الإشارة إلى وجود علاقة سببية ضمنية من خلال دراسة قائمة على الملاحظة.7 فهي تعزز سلامة التخدير فوق الجافية استنادًا إلى تجربة ملايين النساء كل عام وتتساءل عن صحة نتائج الدراسة خاصة مع انخفاض مستويات تعرض الجنين للأدوية وذلك لاستخدام جرعة منخفضة من التخدير الموضعي فوق الجافية وكذلك المسكنات المخدرة المستخدمة وهو أمر شائع بين أطباء التخدير. كما تشجع النساء على الاستمرار في استخدام طرق آمنة لتخفيف آلام الولادة والحصول على تجربة ولادة إيجابية.

الجدول 1: مقارنة بين الدراسات المنشورة بأثر رجعي بين عام ‎2021-2020

الجدول 1: مقارنة بين الدراسات المنشورة بأثر رجعي بين عام ‎2021-2020

ASD: اضطراب التوحد، LEA: التخدير فوق الجافية خلال الولادة، HR: نسبة الخطر، CI: فاصل الثقة

تم نشر العديد من الدراسات السكانية الاسترجاعية من كندا والدنمارك بغية إعادة تقييم العلاقة بين التخدير فوق الجافية والتوحد، وجميعها ناقضت النتائج الواردة في مقال JAMA Pediatrics (الجدول 1).10-8 كما زادت دراسات المتابعة من عدد المتغيرات المساهمة في حدوث مرض التوحد في محاولة منها لتقليل الالتباس الحاصل، كما أجرى البعض منها تحليلات متعددة لتقييم أثر التحيز على النتائج المحتملة. من بين الدراسات الثلاث، توصلت دراستان إلى عدم وجود علاقة بين تخدير فوق الجافية LEA واضطراب التوحد ASD‏.8,10 ولكن أشارت واحدة منها وهي القادمة من كولومبيا البريطانية، في كندا، إلى وجود علاقة صغيرة لكنها ذات دلالة إحصائية بين التخدير فوق الجافية والتوحد.11 ومع ذلك، لم تُظهر تحليلات تأثير المتغيرات المتعددة داخل الدراسة على وجود تلك العلاقة، واستنادًا إلى النتائج التي توصلوا إليها، أفاد المؤلفون أنه نظرًا إلى ارتفاع احتمالية حدوث التباس، فإن النتائج لا تقدم أدلة كافية على وجود أي علاقة.

خارج إطار الجمعيات الطبية، نشر العديد من الأفراد انتقادات ورسائل موجهة إلى المحرر تتضمن مخاوفهم المتعلقة بالمقال الأصلي. وقد نشر رئيس تحرير مجلة JAMA Pediatrics مذكرة منه تتضمن ردًا على المقال، مشيرًا إلى أن “تقييمه الشخصي هو أن العلاقة لم يتم إثباتها بصورة نهائية بعد. وإذا تم إجراء دراسة أكثر تحديدًا، فستقوم مجلة JAMA Pediatrics بنشرها”.12 وقد أعرب العديد من الخبراء عن قلقهم إزاء الالتباس المتبقي وغير المنضبط حول المقال الأصلي.15-12 على سبيل المثال، اقترحت بعض الردود أن وجود اضطراب التوحد ASD أو عدم وجوده لدى الوالدين يجب مراعاته في الدراسة الأصلية مع مراعاة أن اضطرابات التوحد ASD تحدد وراثيًا بنسبة 40–80% وفق التقديرات.16 كما تساءل آخرون عن الآلية المؤدية لذلك فكيف يمكن لمخدر موضعي معطى بجرعة منخفضة للأم قبل ساعات قليلة من الولادة أن يؤدي إلى قدر كافٍ من سمية المخدر الموضعي للتأثير بشكل دائم في نمو الدماغ.15-9,13 ثمة بيانات متفرقة للغاية فيما يتعلق بأي علاقة سببية بين تخدير فوق الجافية LEA والتطور العصبي غير الطبيعي في كل من البشر والحيوانات.20–17

ثمة اكتشاف آخر مثير للاهتمام مفاده أن الدراسات التي حاولت تحديد العلاقة بين اضطراب التوحد ASD وتخدير فوق الجافية LEA توصلت جميعها إلى اختلافات أساسية جوهرية بين النساء اللواتي يتلقين التخدير فوق الجافية والنساء اللواتي لا يتلقينه. وتتضمن بعض هذه الاختلافات المربكة عمر الأم والعرق والجنس ومستوى التعليم ودخل الأسرة ونسبة السكر عند الأم وتسمم الحمل وعمر الحمل.21 وتشير هذه الاختلافات إلى أن النساء اللواتي يتلقين التخدير فوق الجافية قد يختلفن بطبيعتهن عن النساء اللواتي لم يتلقينه. ونظرًا إلى أنه من الصعب التعويل على الجوانب الكلية لصحة الأم، مثل الحالة العقلية العامة والتغذية والرعاية الذاتية/ ورعاية ما قبل الولادة، يظل الالتباس المتبقي ليس في المقال الأصلي فحسب، ولكن في الدراسات اللاحقة الاسترجاعية كذلك.21

إجراءات التخدير فوق الجافيةعلمًا بأن تخدير فوق الجافية LEA يوفر عددًا من الفوائد المهمة للمرأة في أثناء الولادة. يوفر التخدير النصفي مقدرة فائقة في التحكم بالألم مقارنةً بالتخدير الوريدي أو استنشاق غاز أكسيد النيتروز.22 فإن وجود قسطرة فوق الجافية في موضعها الأصلي يوفر آلية آمنة للنساء عند الحاجة إلى ولادة قيصرية عاجلة أو طارئة من خلال احتمالية منع المخاطر المتزايدة المرتبطة بالتخدير العام، كما يقلل من مستويات الألم بعد الولادة ويسمح بمشاركة الأم في علاقتها مع الطفل بعد الولادة القيصرية مباشرةً.22,23 ومن ثم، تتمثل أحد أخطر المخاوف المتعلقة بدراسة JAMA Pediatrics في استنتاج وجود علاقة سببية بين التخدير القطني فوق الجافية LEA واضطرابات التوحد ASD، مما قد يؤدي إلى قلق الأمهات البالغ وشعورهن بالذنب حيال اختيار طريقة التخدير فوق الجافية LEA لتخفيف آلام الولادة. وربما يؤدي هذا إلى تقليل استخدام طريقة التخدير فوق الجافية LEA، والتي لها القدرة على زيادة معدلات التخدير العام للولادة القيصرية الطارئة، والأخيرة يمكن أن تزيد من تعرض الأطفال حديثي الولادة لأدوية الأم وتزيد من نسبة مراضة الأمهات.25‏-15,16,22
لهذا اقترح كاتبو مقال JAMA Pediatrics أن النتائج التي توصلوا إليها تشير إلى أهمية القيام بأبحاث في المستقبل تهدف إلى الوصول “لفهم أفضل لسلامة النمو العصبي عند أطفالنا عند استخدام التخدير القطني فوق الجافية LEA‏”.‎‏26

على الرغم من أنه ورد بوضوح في مناقشة مقال JAMA Pediatrics أنه لا توجد علاقة سببية بين تخدير فوق الجافية LEA والتوحد، فإنه من الصعب استخلاص هذه المعلومة من عنوان المقال وملخصه.6 وفي بعض الأحيان، يمكن إساءة تفسير العلاقات غير السببية من قبل عامة الناس، كما أن التمثيل غير الدقيق للبيانات في وسائل الإعلام يعد أمرًا شائعًا. وأحد الأمثلة على ذلك هو افتراض أن اللقاحات تسبب التوحد، وهو أمر مقلق نشأ من دراسة واحدة، تم التراجع عنها لاحقًا، أجرتها مجلة Lancet في عام 1998، ما أدى لاحقًا إلى تردد واسع النطاق إزاء تلقي اللقاحات بين العامة، الأمر الذي وصفته منظمة الصحة العالمية (WHO) بكونه من أكبر 10 تهديدات للصحة في العالم.27,28 وبناءً عليه يجب توخي الحذر بشدة عند مناقشة مخاطر التخدير فوق الجافية وفوائده مع المرضى لتبديد المعلومات المغلوطة والتأكيد على سلامة التخدير فوق الجافية.

في النهاية، لم يجد أي منشور لاحق دليلاً قاطعًا على وجود علاقة أو صلة بين التخدير فوق الجافية LEA واضطراب التوحد ASD على الرغم من وجود منهجية بحثية أكثر صرامة. عند مناقشة المخاطر والفوائد مع مرضانا، ينبغي توخي الحذر لتعزيز بيانات السلامة المتعلقة بتخدير فوق الجافية LEA. في حين لا ينبغي استبعاد المخاوف بخصوص العلاقة بين اضطراب التوحد ASD وتخدير فوق الجافية LEA من قبل المرضى، فإن المؤلفات الحالية لا تدعم وجود أي صلة أو علاقة سببية بين الاثنين، ويجب إعادة تأكيد هذه الحقيقة بحزم لجميع مرضانا.

 

Caroline Thomas‏،‎ MD، زميلة في تخدير الولادة في كلية الطب بجامعة نورث وسترن فينبرغ.

Jennifer Banayan‏،‎ MD، أستاذ مساعد في التخدير بكلية الطب بجامعة نورث وسترن فينبرغ. كما أنها محررة في جريدة APSF NEWSLETTER.

ليس لدى المؤلفين تضارب في المصالح.

المراجع

  1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Published online 2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nlmcatalog/101604226
  2. Myers SM, Voigt RG, Colligan RC, et al. Autism spectrum disorder: incidence and time trends over two decades in a population-based birth cohort. J Autism Dev Disord. 2019;49:1455-1474. doi.org/10.1007/s10803-018-3834-0
  3. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years — Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2016. Mmwr Surveill Summ. 2020;69:1–12.
  4. Glasson EJ, Bower C, Petterson B, et al. Perinatal factors and the development of autism: a population study. Arch Gen Psychiat. 2004;61:618–627. doi.org/10.1001/archpsyc.61.6.618
  5. Gardener H, Spiegelman D, Buka SL. Perinatal and neonatal risk factors for autism: a comprehensive meta-analysis. Pediatrics. 2011;128:344–355. doi.org/10.1542/peds.2010-1036
  6. Qiu C, Lin JC, Shi JM, et al. Association between epidural analgesia during labor and risk of autism spectrum disorders in offspring. Jama Pediatr. 2020;174:1168-1175. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.3231
  7. Joint statement of the Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology, the American Society of Anesthesiologists, the Society of Pediatric Anesthesia, the American College of Obstetricians and Gynecologists, and the Society for Maternal-Fetal Medicine. Labor epidurals do not cause autism; safe for mothers and infants, say anesthesiology, obstetrics, and pediatric medical societies. Published online October 12, 2020. https://soap.memberclicks.net/assets/docs/JAMAPeds_Epidurals_SOAP_ASA_SPA_ACOG_SMFM_Media_Response_101220%20%281%29.pdf
  8. Wall-Wieler E, Bateman BT, Hanlon-Dearman A, et al. Association of epidural labor analgesia with offspring risk of autism spectrum disorders. Jama Pediatr. 2021;175:698–705. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0376
  9. Hanley GE, Ip A, Oberlander TF. Epidural analgesia and autism spectrum disorder risk—the challenges inherent in complex observational research. Jama Pediatr. 2021;175:675–677. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0382
  10. Mikkelsen AP, Greiber IK, Scheller NM, Lidegaard Ø. Association of labor epidural analgesia with autism spectrum disorder in children. JAMA. 2021;326:1170–1177. doi.org/10.1001/jama.2021.12655
  11. Hanley GE, Bickford C, Ip A, et al. Association of epidural analgesia during labor and delivery with autism spectrum disorder in offspring. JAMA. 2021;326:1178–1185. doi.org/10.1001/jama.2021.14986
  12. Christakis DA. More on epidurals and autism. JAMA Pediatr. 2021;175:705–705. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2021.0385
  13. Carrier FM, Lavoie A, Zaphiratos V. Epidural analgesia during labour and autism risk: getting lost on the causal path. Can J Anaesth. 2021;68:277–284. doi.org/10.1007/s12630-020-01880-5
  14. Glezerson BA, Trivedi V, McIsaac DI. On the stated association between labour epidural analgesia and risk of autism spectrum disorder in offspring. Can J Anaesth. 2021;68:428–429. doi.org/10.1007/s12630-020-01869-0
  15. Kern-Goldberger AR, Burris HH, Levine LD. Methodologic concerns with concluding a link between epidural and autism spectrum disorder. JAMA Pediatr. 2021;175:536–537. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.6692
  16. Saito M, Nakamura K, Hirota K. Concerns for labor analgesia and autism spectrum disorders. J Anesth. 2021;35:319–320.doi.org/10.1007/s00540-020-02880-x
  17. Decocq G, Brazier M, Hary L, et al. Serum bupivacaine concentrations and transplacental transfer following repeated epidural administrations in term parturients during labour. Fundam Clin Pharm. 1997;11:365–370. doi.org/10.1111/j.1472-8206.1997.tb00850.x
  18. Sakuma S, Oka T, Okuno A, et al. Placental transfer of lidocaine and elimination from newborns following obstetrical epidural and pudendal anesthesia. Pediatr Pharmacol. (New York). 1985;5:107–115.
  19. Demeulemeester V, Hauthem HV, Cools F, Lefevere J. Transplacental lidocaine intoxication. J Neonatal Perinatal Med. 2018;(Preprint):1–3. doi.org/10.3233/npm-1791
  20. Cabrera OH, Gulvezan T, Symmes B, et al. Sex differences in neurodevelopmental abnormalities caused by early-life anaesthesia exposure: a narrative review. Brit J Anaesth. 2020;124:e81–e91. doi.org/10.1016/j.bja.2019.12.032
  21. Wong CA, Stevens H. Labor epidural analgesia and autism spectrum disorder. JAMA. 2021;326:1155–1157. doi.org/10.1001/jama.2021.15369
  22. Lim G, Facco FL, Nathan N, Waters JH, Wong CA, Eltzschig HK. A review of the impact of obstetric anesthesia on maternal and neonatal outcomes. Anesthesiology. 2018;129:192–215. doi.org/10.1097/aln.0000000000002182
  23. McQuaid E, Leffert LR, Bateman BT. The role of the anesthesiologist in preventing severe maternal morbidity and mortality. Clin Obstet Gynecol. 2018;61:372–386. doi.org/10.1097/grf.0000000000000350
  24. Palanisamy A. Maternal anesthesia and fetal neurodevelopment. Int J Obstet Anesth. 2012;21:152–162. doi.org/10.1016/j.ijoa.2012.01.005
  25. Chien LN, Lin HC, Shao YHJ, et al. Risk of autism associated with general anesthesia during cesarean delivery: a population-based birth-cohort analysis. J Autism Dev Disord. 2015;45:932–942. doi.org/10.1007/s10803-014-2247-y
  26. Qiu C, Desai V, Xiang AH. Methodologic concerns with concluding a link between epidural and autism spectrum disorder—reply. JAMA Pediatr. 2021;175:537–538. doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.6695
  27. Geoghegan S, O’Callaghan KP, Offit PA. Vaccine safety: myths and misinformation. Front Microbiol. 2020;11:372. dx.doi.org/10.3389%2Ffmicb.2020.00372
  28. Godlee F, Smith J, Marcovitch H. Wakefield’s article linking MMR vaccine and autism was fraudulent. Brit Med J. 2011;342:c7452. doi.org/10.1136/bmj.c7452