患者が大きな非心臓手術を終えて麻酔後回復室に辿り着くと、その家族は患者が周術期の最も危険な部分を自然に乗り越えたものと思い込む。それは間違っている。手術後30日での死亡率は、術中死亡率の100倍以上である。^1,2 実際に、術後1ヵ月間を疾患であるとみなした場合、米国における死因の第3位を占める。³

術後死亡率の4分の3は、最初の入院中、つまり、最高レベルの施設で直接治療を受けているときに発生する。⁴ 非心臓手術後30日間で最多の死因は大量出血と心筋損傷である。^5,6

心筋傷害

心筋梗塞は、第4版ユニバーサル定義によると、トロポニンの上昇および心筋虚血の症状または徴候があることである。⁷ 非心臓手術後の心筋傷害（Myocardial injury after non-cardiac surgery, MINS）は、虚血由来と思われるトロポニン上昇があることと定義され、30日⁸ および1年⁹ の死亡率と深く関連している。MINSには、心筋梗塞および心筋梗塞の定義を満たさないその他の虚血性心筋傷害が含まれる。

非心臓手術周術期の心筋傷害は、一般にタイプ2の事象であり、主に酸素需要供給ミスマッチが原因である。したがって、MINSおよび周術期の心筋梗塞は、通常はプラークの破裂に起因する非手術的梗塞とは異なる。周術期の心筋事象による死亡率は、非手術的梗塞よりも高いため、かなりの注意が必要である。^10,11

トロポニンスクリーニング

MINSとMIの90%以上が術後2日以内に発生し、その90%以上が無症候性である。¹² 無症候性のトロポニン上昇を擬陽性として却下することは魅力的だが、死亡率は無症候性でも症候性とほぼ同じである（図1）。したがって、MINSも古典的な症候性梗塞と同様に深刻に捉える必要がある。

定期的なトロポニンスクリーニングがない場合、ほとんどの心筋傷害は見落とされる。合理的な戦略は、術前および術後最初の3日間トロポニンを測定することである。MINSの閾値は、アッセイの世代と種類によって異なる。

1. 非高感度（第4世代）トロポニンT≥0.03ng/ ml⁴;
2. 高感度トロポニンT≥65ng/L; または高感度トロポニンT = 20–64ng/Lおよびベースラインから5ng/L以上の増加¹²;
3. 3.高感度トロポニンI（アボットアッセイ [アボットパーク、IL]）≥60ng/L¹³;
4. 4.高感度トロポニンI（Siemensアッセイ [ミュンヘン、ドイツ]）≥75ng/L（Borges、未発表）;
5. トロポニンI（他のアッセイ）の局所的99パーセンタイルが少なくとも2倍
6. 術前の高感度トロポニン濃度が項目2〜5の関連閾値の80%を超える患者では、少なくとも20%の増加

低血圧

MINSとMIはどちらも、年齢、糖尿病、心血管系の病歴など、多くの修正不可能なベースライン特性と強く関連している。大規模なランダム化試験（n = 7,000–10,000）によると、ベータ遮断薬¹⁴ 、亜酸化窒素の回避¹⁵、クロニジン¹⁶ 、アスピリン¹⁷ によってMIが安全に予防できないことが示されている。最近の大規模な試験では、MINSを発症した7人に1人の患者が、術後17か月以内に主要な血管事象（主に再梗塞）を発症した。¹¹

術中低血圧はMINSとMIに関連しており、有害閾値は平均動脈圧（MAP）≈65mmHgである（図2）。^18,19術後低血圧は、術中低血圧とは独立して心筋梗塞に関連している（図3）。^20,21

VISIONコホートの結果は、術後低血圧が一般的であり（図4）、主要な血管事象と強く関連していることを示している。術後低血圧は、術中低血圧よりも心筋梗塞および/または死亡とより強く関連している（図5）。²²周術期低血圧も脳卒中と関連しているが、^14,22-25、一貫性はない。²⁶

その他因子

最近の2つの研究では、ベースラインの患者特性と術前貧血を調整した後でも、²⁸ 術後貧血と心筋傷害²⁷ および梗塞との間にきわめて強い関連性があることが確認された。一方、最大100/分の心拍数と最大200mmHgの収縮期高血圧は、術後の心筋障害の重要な危険因子ではない。²⁹ 低酸素血症は一般病床でよく見られ、重篤で長期化する。³⁰ しかし、低酸素血症が心筋傷害に寄与するかどうかは不明のままである。幸いなことに、低血圧と低酸素血症の合併は、需要供給障害を引き起こす可能性があるが、稀である。

急性腎障害

新たに発症する急性腎障害（AKI）は、非心臓手術後によく見られ、ステージ2〜3は患者の最大1%で発生し、³¹、ステージ1のAKIを含めると患者の最大7.4%で発生する。³²現在、AKIを予測する信頼できる方法はない。³³AKIの低血圧による有害閾値は、おそらく腎臓の代謝率が高いため、心筋傷害の閾値と同じか、わずかに高めである。^18,32,34

特に、MAPカットオフ値をより厳密に55mmHg未満、この血圧を下回るのは5分未満とすると、AKIのリスクが18%増加する。³⁴他の分析でも、同様の関連性について報告されている。³⁵ これらの研究を併せて考えると、周術期低血圧の程度および期間とAKIの間には堅牢な関連性があることが確認できるため、低血圧を定量化する際は、期間と変動の両方を考慮することが重要である。

周術期AKIの影響は、過去の発端となる入院を超えて広がる。1,869例の患者を対象に周術期AKIと1年死亡率の関連性を検証した観察コホート研究では、AKIと死亡の調整ハザード比3の間に関連性が認められた。³⁶ 最後に、AKIの程度がさらに軽度であっても、その影響は継続する。ステージ1のAKIの37%は、非心臓手術後1〜2年持続する、または悪化する（図6）。³⁷

せん妄

せん妄は、心臓手術の一般的な合併症であり、罹患率と死亡率に関連する。^38-42 大きな非心臓手術後のせん妄発生率は約10%と報告されており、患者の年齢が65歳を超えると著しく増加する。⁴³ せん妄の病態生理は多因子的だが、おそらく平均動脈圧が自己調節の下限よりも低い場合に生じる不十分な脳灌流が一因と考えられる。^44-46

脳の自動調節の閾値は依然不明だが、患者間で大きく異なることが予想され、一部の患者では85mmHgにもなる可能性がある。^47,48 この理論と一致して、低血圧はせん妄と認知機能低下に関連するが^49-51（図7）、一貫性はない。^52-54 せん妄が低血圧に起因することを示す限られたランダム化データ（n = 199）が存在する。⁵⁵

術後にせん妄を発症する患者は、他の患者よりも、長期的な認知機能障害を発症する確率がはるかに高い。⁵⁶ ただし、その関連性に因果関係があるかどうかは不明のままである。低血圧はまた、せん妄と強く関連する顕在性脳卒中、あるいはさらに一般的な潜在性脳卒中を惹起する可能性がある。⁵⁷

血圧管理

術中低血圧は、患者基本特性または外科的処置から確実に予測することはできない。⁵⁸ 周術期低血圧を予防および治療する最善の方法は不明なままである。術中の心係数と血圧の間には相関関係はほとんどなく、適切な血管量を維持することで低血圧を防ぐという仮定は正確ではないようだ。さらに、ある研究では、術中低血圧の3分の1が麻酔導入から外科的切開までの間に発生しため、体液の移動ではなく麻酔薬に起因していたことが明らかである。執刀前の低血圧は、その後の低血圧と同じくらい臓器損傷と強く関連している。⁵⁹

継続的な血圧モニタリングは、5分間隔での測定よりも多くの低血圧を検出できる。^60,61 したがって、臨床医はより早く介入することができる。⁶¹近年、動脈波形に基づいて将来の低血圧を予測できる魅力的なアルゴリズムが開発された。⁶² 小規模な試験では、心係数に基づく管理により低血圧が減少したことが報告されたが、⁶³ 大規模な試験では、そのような利益は認められなかった。⁶⁴ その差は、治療アルゴリズムの違いによって発生した可能性が高いため、堅牢な治験が必要であることは明らかである。

フェニレフリンやノルエピネフリンなどの昇圧薬は、手術中の低血圧の治療に一般的に使用される。フェニレフリンは、米国で群を抜いて最も一般的に使用されている昇圧薬である。⁶⁵ 一方、ノルエピネフリンは一般的に他の国々で好まれる。フェニレフリンは、全身の血管抵抗を増加させることによって血圧を上昇させる純粋なアルファアゴニストであり、通常は心拍出量の代償的な減少を伴う。⁶⁶対照的に、ノルエピネフリンは強力なa-アドレナリン作動性と弱いb-アドレナリン作動性を組み合わせ、心拍出量の維持を補助する。その結果、血圧はいずれも昇圧薬も同等に維持されるが、⁶⁷ フェニレフリンは内臓血流と酸素供給量を減少させる。⁶⁸ 臨床医は敗血症性ショックの患者では、フェニレフリンを避けるべきである。⁶⁹

ノルエピネフリンの使用による心拍出量の維持と内臓灌流の理論的利点にもかかわらず、外科患者の転帰改善を示すエビデンスは限られている。⁷⁰ その結果、フェニレフリンとノルエピネフリンの両方が、主に臨床医の好みと可用性に基づいて、臨床診療で広く使用されている。術中の低用量の昇圧薬使用が有害であるという明確な証拠はなく、昇圧薬の使用を避けるために低血圧を許可することはおそらく賢明ではない。ノルエピネフリンは中心静脈カテーテルまたは末梢から安全に投与できる。⁷¹ 14,328人の患者を対象とした最近の研究では、血管外漏出発症は5件のみであり、局所組織損傷を経験した患者は1人もいなかった。⁷²

一般病棟における低血圧は、よく見られ、遷延しかつ重症である。周術期低血圧による臓器損傷の大半は、術中ではなく術後に発生する傾向がある。課題は、血圧測定が通常間欠的であることだ。4時間間隔でも、潜在的に重篤な低血圧の約半分が見落とされる。⁷³（病棟における低酸素血症の大半も同様に、間欠的モニタリングにより見過ごされている。³⁰）病棟の低血圧を確実に検出して治療するには、継続的なバイタルサインの監視が必要となる。同時に、手術当日にアンジオテンシン変換酵素阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬を回避することは、²² 明らかに必要な場合にのみ長期的に投与されている降圧薬を再開するのと同様に役立つ。

相関関係と因果関係

術中低血圧は一般的である。定義と対象にもよるが、外科患者の4分の1以上が手術中の平均動脈圧が65mmHg未満である。術後低血圧もよく見られ、潜在的に重篤なエピソードの約半分だけが、4時間間隔で日常的なバイタルサイン測定によって検出される。⁷³ 術後低血圧はしばしば長引き、多くの、あるいはほとんどの心筋損傷および腎障害が、術後に発症する可能性が高いようである。

現在、低血圧とMINSおよびAKIとの関連に因果関係があるという証拠は希薄である。しかし、小規模のランダム化試験（n = 292）では、術中低血圧を予防することで、主要な合併症のリスクが25%減少することが示されている。これは、生物学的に妥当である。⁷⁴ 以下2つの大規模な試験では、観察された関係性のどの部分（存在する場合）が因果関係にあるかを特定しようとしている。POISE-3（n = 10,000、NCT03505723）はほぼ終了し、GUARDIAN（n = 6,250、NCT保留中）が開始されようとしている。

まとめ

術中および術後の低血圧は、心筋および腎障害に関連している。その関連性は、さまざまな閾値と分析方法を使用した多様な集団で一貫して報告されており、既知のベースライン因子を調整しても存在が認められる。（ベースライン因子との相関関係は低血圧よりもはるかに強力であるが、低血圧は修正可能であるという点で異なる。）低血圧とせん妄の相関関係も報告されているが、証拠は弱いままである。

現在、観察された関連性にどの程度因果関係が認められるかを特性評価したランダム化データはほとんどない。大規模な試験が進行中であるが、結果はしばらくの間利用できない。問題は、それまでの間血圧をどのように管理するかである。

とりわけ、2つの要素が注目に値する。1つ目は、低血圧と臓器損傷の因果関係はどの程度あるのかということだ。確かに、観察された相関関係の多くは、観察されていない交絡に起因するか、修正可能というより予測的である。しかし、少なくとも一部が因果関係にあり、介入が可能であると考えられる。考慮すべき2番目の因子は、術中の平均動脈圧を65mmHgまたは同様の閾値以上に維持することがどれほど難しいか、ということである。一般に、術中の血圧を明らかな有害閾値よりもはるかに高く保つことは難しくない（または高額ではない）。多くの場合、麻酔薬の投与を控えめにし、熟練した体液管理するだけで十分である。場合によっては、低用量または中用量の昇圧薬が必要となる。低用量の昇圧薬の投与が有害であるという説得力のある証拠はない。術後低血圧の予防ははるかに困難であるが、1つの有用なアプローチは明らかに必要になるまで長期的に使用されてきた降圧薬の再開を遅らせることである。

血圧、特に低血圧の予防は、心血管系の合併症を軽減する可能性のある修正可能な因子である。堅牢な試験の結果が出るまで、周術期低血圧を回避するための妥当な努力は賢明であるように思われる。

 

Daniel I. Sessler, MDは、米国オハイオ州クリーブランドにあるAnesthesiology InstituteのDepartment of Outcomes ResearchにおけるMichael Cudahy教授・主任です。

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著者は、Edwards Lifesciences（カリフォルニア州アーバイン）のコンサルタントであり、Sensifree（カリフォルニア州クパチーノ）とPerceptive Medical（カリフォルニア州ニューポートビーチ）の諮問委員会のメンバーで株式の持分を有する。

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