Volume 3, No. 2 • June 2020   Issue PDF

氧化亚氮（笑气）在分娩镇痛中的安全性及其效用

David E Arnolds, MD, PhD; Barbara M Scavone, MD
本文与非 COVID-19 患者的照护有关。目前，在 COVID-19 持续大流行背景下，与氧化亚氮用于分娩镇痛相关的清洁、过滤和雾化潜力尚无足够的信息。因此，美国产科麻醉和围产期学学会报告，“”每个产房均应当讨论相对风险与收益，并考虑暂停使用。”https://soap.org/education/provider-education/expert-summaries/interim-considerations-for-obstetric-anesthesia-care-related-to-covid19/。

氧化亚氮用于分娩氧化亚氮发现于 1772 年，在十九世纪八十年代首次被用作麻醉剂，将其整合在麻醉实践中的时间已经有 150 余年。这是一种无色、无刺激性、难溶的气体，具有最小的代谢作用，并能快速起效和失效。氧化亚氮的麻醉作用是通过 NMDA 受体的非竞争性抑制作用介导的，认为其镇痛作用是通过激活脊髓上阿片能和去甲肾上腺素能神经元介导的。1 尽管尚不能以单独的一种药物用于全身麻醉，但在低于麻醉剂量的水平上，其具有镇痛和抗焦虑特性，可将其用作全身麻醉药的一种組分，并可用于手术和牙科镇静。2 在全世界很多地方，均将氧化亚氮用于管理分娩疼痛，尽管存在明显的地理差异。例如，在英国 50–75% 的妇女使用了氧化亚氮，在芬兰、澳大利亚和新西兰也经常使用氧化亚氮。3 相反，在美国，直到最近，氧化亚氮分娩镇痛也极其罕见；截止到 2014 年，已知仅有五个美国医疗中心将氧化亚氮用于管理分娩疼痛。4 自那时起，并随着 FDA 批准的、用于患者自我管理 50% N2O + 50% O2 混合气体的设备引入，在美国使用氧化亚氮进行分娩镇痛的兴趣才快速增加，认为美国当前至少有 500 个医疗中心将氧化亚氮用于分娩疼痛管理。5 尽管美国的麻醉医师很熟悉手术室中氧化亚氮的使用，但将氧化亚氮快速引入产科带来了有关氧化亚氮在该种背景下的效用和安全性问题。6,7 这些顾虑主要集中在氧化亚氮用于分娩镇痛的有效性，以及如何确保母亲、胎儿和职业安全等问题上。

硬膜外镇痛是缓解分娩疼痛的最有效方式。与大量关于椎管内神经镇痛或经血管阿片类药物有效性的数据相比，有关氧化亚氮缓解疼痛程度的数据相对较少。现有数据均表明，最多只能产生适度的止痛效果。一项研究发现，在分娩早期使用氧化亚氮得出的疼痛评分并未降低 – 与安慰剂相比。8 在美国最近开展的一项研究中，使用氧化亚氮并未导致疼痛评分出现明显降低。9 有关氧化亚氮用于缓解分娩疼痛的几项研究包含了当代产科镇痛中未使用的药物作比较，如二氟二氯乙基甲醚10 或七氟烷11 等，这使得解释相较于现代镇痛策略的疼痛缓解程度面临挑战。最近进行的一项系统性综述得出结论认为，关于氧化亚氮用于分娩镇痛有效性的证据不足或研究质量低下。4 估测氧化亚氮提供的分娩疼痛缓解程度是未来研究的一个领域。

许多妇女对氧化亚氮感到满意，即使她们报告说它不能很好地缓解疼痛。12 氧化亚氮具有已知的非镇痛作用，如抗焦虑等，这可能对某些妇女有价值，对妇女在分娩期间使用氧化亚氮的体验进行定性分析表明，这些非镇痛和部分镇痛作用提升了产妇的满意度。5 这些结果说明，疼痛缓解并不是分娩和生产过程中麻醉照护满意度的唯一驱动因素，同时也说明了分娩和生产经历的复杂性。13 氧化亚氮对那些更看重在分娩过程中自由行走的能力、更看重通过使用自我管理的、非侵入性药物或非止痛效果而不是最大限度地减轻疼痛而产生控制感的妇女来说可能特别有好处。氧化亚氮对于那些不愿使用椎管内神经镇痛和经血管阿片类药物作为分娩计划一部分的妇女，或者那些有椎管内神经镇痛禁忌症的妇女也可能有价值。

将氧化亚氮用于分娩镇痛的一个关键考量主要是确保母亲安全。氧化亚氮会使充满空气的空间扩大，因此，最近有气胸、内耳或视网膜手术等情况都是使用氧化亚氮的禁忌症（表 1）。尽管这些情况在分娩和生产过程很罕见，但是必须考虑到这些问题。应就氧化亚氮已知的副作用对患者提出忠告，这包括恶心、眩晕、镇静以及吸入面罩带来的幽闭恐惧感14 氧化亚氮能不可逆地抑制维生素 B-12 依赖性酶 – 甲硫氨酸合成酶，该酶在叶酸和 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 循环中起关键作用。存在有关将氧化亚氮用于全麻导致的潜在出血、神经和血管风险等问题，1 尽管有大量的证据支持氧化亚氮用于多种环境和人群的总体安全性。2 已发现，氧化亚氮暴露与维生素 B12 或叶酸缺乏症患者的亚急性合并脊髓退化有关。15 已知的维生素 B12 或叶酸缺乏是氧化亚氮使用的禁忌症。不幸的是，通常在妊娠期间并未检查这些物质的浓度，尽管存在一个事实，即不超过 29% 的妊晚期妇女可能患有维生素 B12 缺乏症。16 对于维生素 B12 或叶酸缺乏风险升高的患者，如长期吃素的患者或接受大面积肠切除的患者等，应考虑检查维生素 B12 或叶酸浓度水平，或避免使用氧化亚氮。

表 1：氧化亚氮用于分娩镇痛的禁忌症

绝对 相对
气胸

近期的视网膜手术

中耳或鼻窦感染

肺高压

维生素 B12 或叶酸缺乏

 维生素 B12 或叶酸缺乏的风险（即，严格素食主义者的饮食、肠切除的病史）

近期的阿片给药

急性中毒

需要补充 O2

高浓度的氧化亚氮可能会导致弥散性低氧症，尽管在应用经常使用的 50% O2/50% N2O 混合气体时预计不会发生这种情况。4 氧化亚氮也禁用于需要补充性 O2 疗法（因为母体氧饱和度降低或子宫内胎儿复苏）的患者。最后，氧化亚氮是一种滥用的娱乐性药物，长期使用会造成严重后果，17 尚未对首次因为分娩镇痛而暴露于氧化亚氮的产妇将来娱乐性滥用药物风险增高的可能性进行研究。总之，尽管分娩使用氧化亚氮通常认为对母亲是安全的，同时也知道其对于分娩进程没有明显影响，3,18 但必须筛查母亲已知的氧化亚氮使用禁忌症，以最大限度减小母亲风险。

母亲使用氧化亚氮导致的胎儿问题包括直接影响胎儿的可能性，以及导致长期造血或神经发育后遗症的可能。尽管氧化亚氮可自由穿过胎盘，但氧化亚氮被迅速抵消预示着对新生儿的短期影响有限，考察短期结果（如脐带气体和阿普加评分）的研究，并没有发现任何短期不良新生儿结果与母亲使用氧化亚氮有关的证据。3,4 因此，虽然氧化亚氮似乎没有即刻的不良新生儿后果，但其长期影响尚不清楚。对于成人而言，作为全身麻醉药一部分的氧化亚氮暴露超过 6 小时会抑制造血作用，19 但没有在即刻的新生儿期内执行相似的研究。合并有亚急性脊髓突变形式的神经毒性仅在长期娱乐滥用、罕见的先天性疾病或维生素 B-12 或叶酸缺乏症患者中有报道。1,2 此外，已在动物模型中发现，氧化亚氮在 NMDA 受体上的作用，以及 NMDA 受体拮抗剂与发育中脑部的神经细胞凋亡有关（呈时间和药物依赖性的模式）。20 发现作为一种药物的氧化亚氮有神经细胞凋亡无关，1 尚未确立并广泛讨论这些模型与儿科麻醉或妊娠期间给予的麻醉药之间的关联性。尽管世界各地在分娩过程中使用氧化亚氮的历史悠久，但缺乏关于神经毒性的病例报告，这可能有些令人欣慰，但目前尚无关于母亲在分娩过程中使用氧化亚氮对新生儿造成神经毒性或后遗症的研究。尚没有在早产儿（这些早产儿可能特别容易受到任何氧化亚氮潜在影响的伤害）中考察氧化亚氮对于短期或长期新生儿结局的影响。氧化亚氮的快速失效缓解了有关其转移到乳汁中的潜在顾虑，尽管分娩期间使用氧化亚氮对于母乳喂养启动的影响（如有）还不清楚。总之，分娩期间使用氧化亚氮似乎并没有即刻的新生儿不良影响，但尚没有很好研究导致新生儿长期影响的可能性。

除开有关母亲和新生儿安全性的问题以外，分娩和生产期间使用氧化亚氮还导致产生了职业安全问题。这些问题主要是回顾性调查数据所驱动，这些数据表明，暴露在氧化亚氮职业的女性中，自发性流产和/或新生儿出生体重低的风险可能会增高。1 虽然没有明确证据表明职业暴露与毒性有关，但缺乏长期的前瞻性流行病学数据。国家职业安全与卫生研究所建议，在 8 小时的时间内，氧化亚氮的最大时间加权平均暴露水平不超过 25 ppm。较之于通风良好的手术室（在这里，氧化亚氮通常是通过封闭管线输送的），产房中使用氧化亚氮存在特殊挑战。在不清除呼出气体的情况下，分娩和生产过程中的职业性氧化亚氮暴露水平可能会超过推荐标准。21 清除不仅需要合适的设备，还需要患者将气呼入一个紧密贴合的面罩。即使一些使用适当清除方法的医疗中心也无法达到推荐的职业暴露极限要求。22 很明显，监测计划是安全实施氧化亚氮分娩的关键一环。

总之，将氧化亚氮用于分娩镇痛的情况在美国迅速扩大。其他国家在这种情况下使用氧化亚氮的历史，以及美国的有限经验表明，它可能对母亲、新生儿和那些从事生产和分娩工作的人是安全的。然而缺乏能证明这一点的严格证据，这应该成为研究的优先事项。氧化亚氮的可用性并不能替代椎管内神经镇痛，最初选择氧化亚氮的 40%-60% 妇女后来转变为椎管内神经镇痛。9,12 此外，氧化亚氮的引入并没有改变一个中心的椎管内神经镇痛使用率。23 尚未研究氧化亚氮分娩镇痛对剖宫产全麻率的影响。分娩时选择氧化亚氮的妇女应该筛查其可能的禁忌症，并就预期的适度镇痛效果、副作用，特别是胎儿暴露长期影响的不确定性，给予适当的建议。应优先对这些重要问题作进一步研究。最后，适当的患者教育、清除和监测对于防止职业暴露的潜在毒性至关重要。

 

Arnolds 博士是芝加哥大学 (University of Chicago)（伊利诺伊州芝加哥）麻醉与重症监护学系的助理教授。

Scavone 博士是芝加哥大学 (University of Chicago)（伊利诺伊州芝加哥）麻醉与重症监护学以及妇产科学系的教授。

作者没有利益冲突。

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