Volume 6, No. 3 • October 2023   Issue PDF

ريميمازولام: المحافظة على سلامة المرضى عند استخدام دواء جديد قد يغير ممارسات الطب في الفترة المحيطة بالجراحة

Arnoley S. Abcejo،‏ MD؛ Miguel T. Teixeira،‏ MD

مقدمة

ريميمازولام بيزيلات (ByFavo™‎ في الولايات المتحدة الأمريكية وكوريا الجنوبية وAnerem®‎ في اليابان وAptimyda™‎ في الاتحاد الأوروبي وRuima®‎ في الصين) هو بنزوديازيبين قصير المفعول وفائق القدرة يُعطى عن طريق الوريد (غير مسكن للألم) ذو خصائص تخديرية وتهدئة قوية، ومضادة للقلق ومضادة للتشنجات ومرخية للعضلات. كما يشير اسمه، فلقد حاول صانعو الدواء الجمع بين التأثيرات المألوفة والعلاجية لميدازولام مع مستقلب الريميفنتانيل الفريد.

حتى الآن، أدى ريميمازولام دورًا سريريًا مؤثرًا في التخدير الإجرائي في آسيا وأوروبا منذ إصداره في الصين في عام 2019 للاستخدام في التنظير الداخلي للجهاز الهضمي. في اليابان وكوريا، تمت الموافقة على استخدامه لأغراض التخدير العام، وفي بلجيكا، تم استخدام الريميمازولام للتهدئة في وحدة العناية المركزة.1‏،2 في الولايات المتحدة، وافقت إدارة الغذاء والدواء في يوليو 2020 على ريميمازولام لتقديم جرعات تحفيزية ومتواصلة من التهدئة للبالغين الخاضعين للإجراءات التي تستغرق 30 دقيقة أو أقل3 إلى جانب استخدامات غير معتمدة من إدارة الغذاء والدواء تم الإبلاغ بها على نطاق واسع في المؤلفات. رغم ذلك، حصلت مراكز قليلة على الدواء، وصاغت مبادئ توجيهية داخلية لاستخدامه، وتطبيقه على ممارسات سريرية واسعة.

بدءًا من تاريخ نشر هذا المقال، مؤسستنا، مايو كلينيك، هي واحدة من أولى المراكز الأكاديمية الكبرى في الولايات المتحدة التي تعتمد الريميمازولام على نطاق واسع في الممارسات المحيطة بالجراحة وأثناء الإجراءات الجراحية. لقد تم استخدامه مع أكثر من 5,000 مريض، بأكثر من 20,000 جرعة. نحن بصدد دراسة مجالات سريرية محددة يضطلع فيها الريميمازولام بدور مهم في تغيير الممارسات، بما في ذلك إمكانات التوسع السريري الآمن.

في هذه المراجعة، دمجنا المؤلفات المتاحة مع خبرتنا المؤسسية في بيانات سلامة المرضى للريميمازولام من بين الممارسات السريرية المختلفة. ونناقش على وجه التحديد الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية التي يتميز بها ريميمازولام، ونشير إلى بعض الفروق الدقيقة المهمة حول القيود والأحداث السلبية وموانع الاستخدام المعروفة عنه. كما نلخص آثار الممارسات السريرية الرئيسية ونوضح الفجوات المعرفية المهمة لاعتماده على نطاق واسع وآمن، بما في ذلك دوره في التخدير والتهدئة تحت اشراف الممرضين. ونختم بدروس مستفادة حول ما هو معروف وغير معروف عن النتائج السريرية المهمة لريميمازولام، وتأثيراته في كفاءة الممارسة، وملف سلامة المرضى.

علم الأدوية: مراجعة موجزة

آلية عمل ريميمازولام مماثلة للبنزوديازيبينات الأخرى من حيث تعزيز المستقبل المثبط لحمض جاما أمينوبوتيريك من النوع A‏ (GABAA)؛ ما يؤدي إلى زيادة تكرار فتح قنوات أيونات الكلوريد ذات البوابات. كما أن له ديناميكيات دوائية مطلوبة، ويظهر أدنى حد من التأثير على القصور التنفسي والقلبي. كذلك هو سريع المفعول وتأثير التهدئة يعتمد على الجرعة أكثر من ميدازولام4 وهو تقريبًا نصف فعال5 للتهدئة خلال الإجراء التدخلي (جدول 1). وعلى غرار البنزوديازيبينات الأخرى، يمكن عكس آثار تسكينه باستخدام الفلومازينيل الذي يتميز بفترات نشطة مماثلة من التأثير.

الجدول 1: الدليل المرجعي السريع لعلم الأدوية ونظام جرعات ريميمازولام.

الجدول 1: الدليل المرجعي السريع لعلم الأدوية ونظام جرعات ريميمازولام.

ومن ناحية الحرائك الدوائية، يتميز ريميمازولام بمعدل عالٍ نسبيًا لتخلص الجسم من الدواء، وحجم توزيع صغير في الحالة المستقرة، وعمر نصفي للتخلص من الدواء أقصر، وعمر نصفي حساس خاضع للظروف قصير مقارنةً بأدوية البنزوديازيبينات أو البروبوفول الأخرى.6 يرتبط ريميمازولام بشدة بالبروتين، ويتم استقلابه على نطاق واسع بشكل أساسي عن طريق كربوكسيل استريز الكبد الذي يتم إخراجه بشكل أساسي عن طريق البول.7،‏8 كذلك، تشبه تعديلاته الهيكلية لرميفنتانيل من حيث كونه بنزوديازيبين ذا تأثير أسرع ومفعول أقصر وقابل للمعايرة.7

ريميمازولام قابل للذوبان في الماء وعند تخفيفه في المحلول يمكن حقنة من غير أي ألم. وهو أكثر قابلية للذوبان في البيئات الحمضية قليلاً، ويمكن أن يترسب في محلول رينجر لاكتاتي أو خلي (صورة 1).9،‏10 وهو متوافق مع الإدارة المشتركة لأدوية التخدير الشائعة في الموقع y، مثل رميفنتانيل وفينتانيل وديكسميديتوميدين وميدازولام والمرخيات العصبية العضلية مثل روكورونيوم وفيكورونيوم.11،حاليًا يتم تحضير ريميمازولام من شركة ByFavo®‎ في شكل قارورة مسحوق 20 ملجم، يتم سحبها إلى 8.2 مل من كلوريد الصوديوم المعقم بتركيز 0.9%، مما يجعلها 2.5 ملجم/مل بعد تحضيرها. توصي ملصقات إدارة الغذاء والدواء بحقن 2.5–5 ملجم خلال دقيقة واحدة تتبعها جرعات تكميلية على قسمين 1.25–2.5 ملجم عبر الوريد خلال فترة 15 ثانية بعد مرور دقيقتين على الأقل.3 في تجربتنا، من أجل التهدئة خلال الإجراء، نحقن عادةً جرعة وريدية بمقدار 2 ملجم كل 15 ثانية حسب الحاجة مع المسكنات المساعدة أو من دونها، مثل كيتامين أو المواد الأفيونية (الشكل 2). لتحفيز التخدير العام، استخدمنا جرعة تحفيزية بمقدار 0.2–0.4 ملجم/كجم تليها جرعة بمقدار 1–2 ملجم/كجم/ساعة (الشكل 2).12 يتميز ريميمازولام بتوافر حيوي منخفض جدًا (<2%).8

الصورة 1: صورة بها 20 ملجم من دواء ريميمازولام (ByFavo™‎) مسحوب في محقنة سعتها 12 مل تحتوي على 10 مل من بلازماليت. تشير الأسهم باللون الأصفر إلى تكوّن الرواسب.

الصورة 1: صورة بها 20 ملجم من دواء ريميمازولام (ByFavo™‎) مسحوب في محقنة سعتها 12 مل تحتوي على 10 مل من بلازماليت. تشير الأسهم باللون الأصفر إلى تكوّن الرواسب.

الصورة 2: خصائص الحرائك الدوائية لدواء ريميمازولام مستنسخة بإذن من Teixeira وآخرين من الشكل 2. "دور ريميمازولام في جراحة الأعصاب والمرضى المصابين بأمراض عصبية: مراجعة سردية". J Neurosurg Anesthesiol‏، 31 مايو 2023.<br /><br /> <br /> <strong dir="rtl">الاختصارات:</strong> mg = مليجرام، kg = كيلوجرام، hr = ساعة.

الصورة 2: خصائص الحرائك الدوائية لدواء ريميمازولام مستنسخة بإذن من Teixeira وآخرين من الشكل 2. “دور ريميمازولام في جراحة الأعصاب والمرضى المصابين بأمراض عصبية: مراجعة سردية”. J Neurosurg Anesthesiol‏، 31 مايو 2023.

الاختصارات: mg = مليجرام، kg = كيلوجرام، hr = ساعة.

التأثيرات على سلامة المرضى غير المعروفة لريميمازولام

يبدو أن دواء ريميمازولام آمن نسبيًا. رغم ذلك، من المحتمل أننا لا ندرك تمامًا تأثير دواء ريميمازولام في النتائج السريرية بعد إجراء جراحات أو عمليات محددة أو ضمن مجموعات محددة من المرضى. ونظرًا إلى أنه دواء حديث نسبيًا وبسبب محدودية الاستخدام السريري له حتى الآن؛ ننصح بمواصلة توخي الحذر منه مؤكدين أن هناك الكثير من المعلومات التي لا تزال مجهولة بشأنه. يُنصح بالإبلاغ بالأحداث السلبية الخطيرة غير المتوقعة. في ما يلي بعض الاعتبارات أو الأسئلة المتعلقة بسلامة المرضى التي ينبغي توضيحها:

  • التعافي لدى المرضى المُعرضين للإصابة بالأمراض العصبية: تعمل البنزوديازيبينات الأكثر شيوعًا بمنزلة معزز لتفاقم الهذيان. لذا، ينبغي أن تُعطى بحذر للمرضى المُعرضين للإصابة بأمراض عصبية، وخاصةً في حالة كبار السن. إن الدراسات الحالية التي تصف الهذيان التالي للجراحة بعد تلقي دواء ريميمازولام محدودة، ومن المحتمل ألا تكون قابلة للتعميم بالنسبة إلى مجموعات أكبر من المرضى أو أنواع محدودة من العمليات. إضافةً إلى ذلك، لم يتم إثبات العلاقة بين تلقي ريميمازولام وحدوث الاضطراب المعرفي العصبي التالي للجراحة على المدى الطويل. نوضح أحدث المواد المطبوعة المتعلقة بدواء ريميمازولام الواردة في مقال مراجعة حديث لمجلة JNA عام 2023 (الشكل 2).13،‏14
  • التفاعلات الضارة ضمن مجموعات معينة من المرضى وأنواع فرعية من العمليات الجراحية: يبدو أن خصائص الحرائك الدوائية لدواء ريميمازولام لم تتغير بشكل كبير لدى كبار السن أو المرضى المصنفيين في أعلى النطاقات حسب تصنيف الجمعية الأمريكية لأطباء التخدير للمرضى (ASA)‏.15 نتبع توصيات إدارة الغذاء والدواء (FDA) لتخفيض الجرعة بشكل طفيف، كما سنقوم بخفض الجرعة لأولئك المصابين بقصور كبدي حاد (مقياس تشايلد بو ≥10)؛ وذلك لأن معدل تخلص الجسم من الدواء لديهم منخفض.16 لا حاجة إلى تعديل الجرعة لأولئك المصابين بمرض كلوي.16 لا يوجد حاليًا وصف لاستخدام الدواء للتخدير العام أو التهدئة عند الأطفال، لكن تم تلخيص تقارير حالات الاستخدام من دون تصريح، غالبًا كعامل مساعد لمادة التخدير العام، في المطبوعة.17 لم نعثر على أي حالات مُبلغ عنها لاستخدامه مع المرضى من الحوامل.
  • طريقة الاستعمال والتطبيق بتوجيه من اختصاصيين في مجالات غير التخدير: ميدازولام هو عقار يُعطيه طاقم التمريض عادةً في الفترة المحيطة بالعملية الجراحية. في حين أن الاختصاصيين في مجالات غير التخدير قد أوضحوا الاستخدام الآمن لريميمازولام في دراسات التنظير الداخلي للجهاز الهضمي، لاحظنا أن التكيف مع استخدام ريميمازولام بشكل أساسي بدلاً من ميدازولام بشكل أساسي في الممارسات التمريضية التخديرية قد يتطلب مزيدًا من الوقت والتدريب والتحول في التطبيق.
  • التكلفة و توفر الدواء: في الوقت الحالي، تُعد أدوية ريميمازولام بلا استثناء أكثر تكلفة من الأدوية المُخدرة الأكثر شيوعًا مثل ميدازولام وبروبوفول. رغم ذلك، قد تساعد فترات التعافي بشكل أسرع على زيادة إنتاجية العمليات الجراحية والتصدي لارتفاع التكاليف.5،‏18

التفاعلات الضارة وموانع الاستعمال

ريميمازولام:

ريميمازولام:

بشكل عام، يبدو أن ريميمازولام دواء مخدر آمن لأن تفاعلاته الضارة تميل إلى أن تكون معتدلة وقصيرة الأجل وعكسية بجرعة واحدة من فلومازينيل. على الرغم من أن العمر النصفي له قصير نسبيًا، فإنه يجب توخي الحذر لضمان عكس تأثيره عند المرضى الذين يتلقون الدواء كعلاج من خلال الحقن لأمد طويل والمرضى المصابين بأمراض الكبد الخطيرة وعند استعمال المواد الأفيونية المتوافقة في ذات الوقت. من غير المرجح حدوث إعادة تخدير من استخدام ريميمازولام بعد عكس تأثيره باستخدام فلومازينيل، لكن تم الإبلاغ عن بعض الحالات.19

تشمل التفاعلات الضارة الشائعة تغيرات في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب وحركة الجسم والغثيان والدوار والصداع.2،‏3 ولوضع هذه التفاعلات في سياقها، فعند مقارنتها بتفاعلات دواء البروبوفول، تم الإبلاغ عن احتمالية انخفاض حدوث هذه المخاطر، لكنها مماثلة لمخاطر استخدام ميدازولام.20،‏21 الأهم من ذلك، أن تناول ريميمازولام بالتزامن مع مثبطات أخرى للجهاز العصبي المركزي، مثل المواد الأفيونية، قد يسبب تأثيرات تآزرية وقد يؤدي إلى الإصابة بالقصور التنفسي. كما أن الحساسية المفرطة محتملة الحدوث، وقد تم الإبلاغ عنها.22 ويُعد استخدام ريميمازولام ممنوعًا بشكل خاص في حالة المرضى الذين يعانون من تفاعلات تحسسية شديدة شائعة من استخدام ديكستران 40.3

هناك بيانات أولية متضاربة ومحدودة في ما يتعلق باستخدام ريميمازولام واحتمالية ارتباطه بالإصابة بالغثيان والقيء اللاحق للجراحة. ومن المحتمل أن يؤدي استخدامه إلى الحد من حدوث الغثيان والقيء اللاحق للجراحة مقارنةً باستخدام مواد التخدير المتطايرة فقط،23 لكن ليس عند مقارنته بدواء بروبوفول.20

آثار الممارسات السريرية

وفق الروايات المتناقلة في مؤسستنا، سرعان ما أدى ريميمازولام دورًا بارزًا في كل مجال من مجالات الممارسة تقريبًا، وخاصةً في المجالات السريرية التي تتضمن حالات لمرضى وإجراءات أكثر تعقيدًا من الناحية السريرية. في ما يلي مجالات سريرية محددة حيث أدى ريميمازولام دورًا بارزًا في ممارستنا وفي المؤلفات الطبية:

مرضى القلب والأوعية الدموية المعقدة أو المرضى غير المستقرين من ناحية ديناميكية الدم: يؤثر ريميمازولام بشكل محدود في القصور التنفسي ومعدل المقاومة الوعائية للأوعية الدموية ووظائف أدوية التقلص العضلي أو معدل نبضات القلب أو سرعة نبضات القلب. لذا؛ يستخدمه العديد من اختصاصيي التخدير في عيادتنا في مختبر قسطرة القلب (بشكل روتيني لعمليات تقويم نبضات القلب) وعند إجراء جراحة القلب وحالات الصدمات لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض في احتياطي معدل ضربات القلب.24

  • التخدير خارج غرفة العمليات (NORA)
    • عمليات التنظير الداخلي للجهاز الهضمي والجهاز الرئوي: تتوفر بعض أكبر مجموعات المؤلفات المتعلقة بريميمازولام في التنظير الداخلي في الوقت الحالي. أظهرت هذه التجارب فعالية مماثلة للتخدير الإجرائي لها خصائص سلامة تتميز بتأثيرات أقل في وظيفة الدورة الدموية، وانخفاض نسبة الألم عند تلقيه عبر الوريد، وانخفاض معدلات الغثيان والقيء اللاحق بالإجراء الجراحي، واستعادة الوظيفة العصبية الأساسية سريعًا. 22،‏25،‏26
    • الأشعة التداخلية: غالبًا ما يعاني المرضى الذين يحتاجون إلى التخدير تحت الرعاية التخديرية لإجراء أشعة تداخلية من أمراض مصاحبة معقدة، أو يحتاجون درجات أعمق من التهدئة، أو يكونون في حالة غير مستقرة بدرجة كبيرة لتحمل العمليات الجراحية المفتوحة. إضافةً إلى ذلك، غالبًا ما ينجم عن هذه العمليات فترات محدودة ومتقطعة من الشعور بعدم الراحة. قد يؤدي ريميمازولام دورًا بارزًا في التخدير والتهدئة والحد من القلق عند إجراء هذه العمليات.
    • التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI): يحتاج بعض المرضى إلى زيادة جرعة التخدير في أثناء التصوير بالرنين المغناطيسي لعدة أسباب (منها، الرهاب من الأماكن المغلقة، والشعور بآلام عضلية هيكلية، والارتعاش، وغير ذلك). كان استخدام ريميمازولام بمنزلة وسيلة ذات أهمية استثنائية لتخدير بعض المرضى في أثناء التصوير بالرنين المغناطيسي. استخدم اختصاصيو التخدير أيضًا ديكسميديتوميدين إلى جانب ريميمازولام للرعاية التخديرية الخاضعة للمراقبة في بيئة التصوير بالرنين المغناطيسي.27 بالنسبة إلى بعض المرضى الذين يعانون من آلام الظهر، وتحديدًا المصابين بتضيُّق الحبل الشوكي المركزي، نشعر بالقلق من أن النوم في وضعية التمدد في أثناء التخدير قد يؤدي إلى نقص تروية الحبل الشوكي لفترة طويلة أو دائمة. لقد ساعدتنا جرعات ريميمازولام المتقطعة للتخدير على تحقيق مستوى ملائم من التخدير لإجراء فحوصات دقيقة، وأتاحت في الوقت نفسه إجراء فحوصات سريرية متقطعة للاطمئنان على الجهاز العصبي. يمكن للجرعات الصغيرة أن تحد من قلق المريض بدرجة كافية وإبقاء مجرى الهواء مفتوحًا لإكمال التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ. وإلى وقت كتابة هذه المقالة، لم يكن لدينا رسميًا ممرضون يجرون التخدير باستخدام ريميمازولام.
  • عمليات جراحة الأعصاب: راجعنا مؤخرًا طرق استخدام مؤسستنا دواء ريميمازولام في جراحة الأعصاب14 بما في ذلك تأثيراته الشائعة في مراقبة الأعصاب ومعالجة التخطيط الكهربائي للدماغ. إن الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية التي يتميز بها ريميمازولام مفيدة بشكل خاص في أثناء جراحة الأعصاب، الأمر الذي يساعد على سرعة التخدير والتهدئة والحد من القلق الذي يتبعه إجراء فحص عصبي سريع ومهم. وبناءً على ذلك، استخدمنا ريميمازولام في إجراء العمليات الآتية: جراحة الدماغ أثناء اليقظة لتخفيف الشعور بالانزعاج في أثناء وضع الدبابيس، وإعطاء التخدير الموضعي، ووضع قسطرة في مجرى البول، وإجراء شق جراحي.

التوقعات المستقبلية: تأثير دواء ريميمازولام على سلامة المرضى في الفترة المحيطة بالجراحة

خلال عامين من تجارب ريميمازولام السريرية، شهدنا توسعًا سريعًا في الاستخدام السريري له. ومن المحتمل أن يُعزى ذلك إلى حركيته الدوائية المثيرة للاهتمام، وخصائص السلامة النسبية للجهاز التنفسي والدورة الدموية، وقدرته على عكس مفعوله بسرعة. ونتوقع أن يستمر هذا الاتجاه مع توسع استخدامنا إياه ليشمل ممارسة التخدير التمريضي، خاصة داخل العيادات الخارجية والعيادات المتنقلة. يحظى اختصاصيو التخدير بفرصة فريدة لتحديد إرشادات ممارسات سلامة المرضى، ومسارات الحماية السريرية، وخوارزميات السلامة الخاصة بريميمازولام. سيتم إصدار مزيد من بيانات السلامة لمجموعة كبيرة من المرضى لتحديد خصائص السلامة الخاصة به بدقة مقارنةً بأدوية التخدير الأخرى شائعة الاستخدام بين مجموعة اختصاصيي التخدير.

 

Arnoley S. Abcejo‏،‎ MD، أستاذ مساعد في التخدير في مؤسسة مايو كلينك، روتشيستر، مينيسوتا.

Miguel T. Teixeira‏،‎ MD، أستاذ مساعد في التخدير في مؤسسة مايو كلينك، روتشيستر، مينيسوتا.

يتلقى Arnoley S. Abcejo‏،‎ MD، عائدات تأليف من شركة UpToDate, Inc.‎. لا توجد أي علاقة مالية بين المؤلفين والشركات الدوائية أو الصناعية المرتبطة بريميمازولام.

المراجع

  1. Keam SJ. Remimazolam: first approval. Drugs. 2020;80:625–633. PMID: 32274703
  2. Kilpatrick GJ. Remimazolam: non-clinical and clinical profile of a new sedative/anesthetic agent. Front Pharmacol. 2021;12:690875. PMID: 34354587
  3. FDA. BYFAVO™ (remimazolam) FDA packet insert. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212295s000lbl.pdf Accessed August 8, 2023
  4. Rogers WK, McDowell TS. Remimazolam, a short-acting GABA(A) receptor agonist for intravenous sedation and/or anesthesia in day-case surgical and non-surgical procedures. IDrugs. 2010;13:929–937. PMID: 21154153
  5. Dao VA, Schippers F, Stöhr T. Efficacy of remimazolam versus midazolam for procedural sedation: post hoc integrated analyses of three phase 3 clinical trials. Endosc Int Open. 2022;10:E378–e385. PMID: 35433203
  6. Kim KM. Remimazolam: pharmacological characteristics and clinical applications in anesthesiology. Anesth Pain Med (Seoul). 2022;17:1–11. PMID: 35139608
  7. Kilpatrick GJ, McIntyre MS, Cox RF, et al. CNS 7056: a novel ultra-short-acting Benzodiazepine. Anesthesiology. 2007;107:60–66. PMID: 17585216
  8. Pesic M, Stöhr T, Ossig J, et al. Remimazolam has low oral bioavailability and no potential for misuse in drug-facilitated sexual assaults, with or without alcohol: results from two randomised clinical trials. Drugs R D. 2020;20:267–277. PMID: 32757149
  9. Yoshida K, Tanaka S, Watanabe K. A case of intravenous line occlusion when using Acetated Ringer’s solution and remimazolam. J Clin Anesth. 2021;70:110190. PMID: 33571823
  10. Sasaki H, Hoshijima H, Mizuta K. Ringer’s acetate solution-induced precipitation of remimazolam. Br J Anaesth. 2021;126:e87–e89. PMID: 33358048
  11. Kondo M, Yoshida N, Yoshida M, et al. Physical compatibility of remimazolam with opioid analgesics, sedatives, and muscle relaxants during simulated Y-site administration. Am J Health Syst Pharm. 2023;80:e53–e58. PMID: 36094564
  12. Lee HC. Remimazolam: another option for induction of general anesthesia? Korean J Anesthesiol. 2022;75:457–459. PMID: 36464845
  13. Schüttler J, Eisenried A, Lerch M, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of remimazolam (CNS 7056) after continuous infusion in healthy male volunteers: part I. pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Anesthesiology. 2020;132:636–651. PMID: 31972655
  14. Teixeira MT, Brinkman NJ, Pasternak JJ, Abcejo AS. The role of remimazolam in neurosurgery and in patients with neurological diseases: a narrative review. J Neurosurg Anesthesiol. 2023;doi:10.1097/ana.0000000000000917 PMID: 37264540 Online ahead of print.
  15. Doi M, Hirata N, Suzuki T, et al. Safety and efficacy of remimazolam in induction and maintenance of general anesthesia in high-risk surgical patients (ASA Class III): results of a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group comparative trial. J Anesth. 2020;34:491–501. PMID: 32303884
  16. Stöhr T, Colin PJ, Ossig J, et al. Pharmacokinetic properties of remimazolam in subjects with hepatic or renal impairment. Br J Anaesth. 2021;127:415–423. PMID: 34246461
  17. Kimoto Y, Hirano T, Kuratani N, et al. Remimazolam as an adjunct to general anesthesia in children: adverse events and outcomes in a large cohort of 418 cases. J Clin Med. 2023;12 PMID: 37373624
  18. Pedersen MH, Danø A, Englev E, et al. Economic benefits of remimazolam compared to midazolam and propofol for procedural sedation in colonoscopies and bronchoscopies. Curr Med Res Opin. 2023;39:691–699. PMID: 36999319
  19. Yamamoto T, Kurabe M, Kamiya Y. Re-sleeping after reversal of remimazolam by flumazenil. J Anesth. 2021;35:322. PMID: 33687549
  20. Doi M, Morita K, Takeda J, er al. Efficacy and safety of remimazolam versus propofol for general anesthesia: a multicenter, single-blind, randomized, parallel-group, phase IIb/III trial. J Anesth.2020;34:543–553. PMID: 32417976
  21. Pastis NJ, Yarmus LB, Schippers F, et al. Safety and efficacy of remimazolam compared with placebo and midazolam for moderate sedation during bronchoscopy. Chest. 2019;155:137–146. PMID: 30292760
  22. Tsurumi K, Takahashi S, Hiramoto Y, et al. Remimazolam anaphylaxis during anesthesia induction. J Anesth. 2021;35:571–575. PMID: 34050439
  23. Hari Y, Satomi S, Murakami C, et al. Remimazolam decreased the incidence of early postoperative nausea and vomiting compared to desflurane after laparoscopic gynecological surgery. J Anesth. 2022;36:265–269.PMID: 35142931
  24. Nakanishi T, Sento Y, Kamimura Y, et al. Remimazolam for induction of anesthesia in elderly patients with severe aortic stenosis: a prospective, observational pilot study. BMC Anesthesiol. 2021;21:306. PMID: 34872518
  25. Chen S, Wang J, Xu X, et al. The efficacy and safety of remimazolam tosylate versus propofol in patients undergoing colonoscopy: a multicentered, randomized, positive-controlled, phase III clinical trial. Am J Transl Res. 2020;12:4594–4603. PMID: 32913533
  26. Chen SH, Yuan TM, Zhang J, et al. Remimazolam tosilate in upper gastrointestinal endoscopy: a multicenter, randomized, non-inferiority, phase III trial. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36:474–481. PMID: 32677707
  27. Shioji N, Everett T, Suzuki Y, Aoyama K. Pediatric sedation using dexmedetomidine and remimazolam for magnetic resonance imaging. J Anesth. 2022;36:1–4. PMID: 34091736