Volume 6, No. 3 • October 2023   Issue PDF

瑞马唑仑：在围手术期医学中的患者安全考量：一种改变实践的新型药物

Arnoley S. Abcejo, MD；Miguel T. Teixeira, MD

引言

苯磺酸瑞马唑仑（美国和韩国商品名为 ByFavo™，日本商品名为 Anerem®，欧盟商品名为 Aptimyda™，中国商品名为 Ruima®）是一种静脉注射、短效且超快起效的苯二氮卓类药物（非镇痛药），具有强效镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛特性。顾名思义，该药物的生产商试图将咪达唑仑的熟悉特性和治疗效果与瑞芬太尼的独特代谢机制结合起来。

自 2019 年在中国放行用于胃肠道内镜检查以来至今，瑞马唑仑在亚洲和欧洲的手术镇静中发挥了具有临床影响的作用。在日本和韩国，瑞马唑仑已获批用于全身麻醉。在比利时，瑞马唑仑已用于 ICU 镇静。1,2在美国，FDA 于 2020 年 7 月批准将瑞马唑仑用于对接受 30 分钟或更短手术的成人进行镇静诱导和维持，3文献中广泛报告了未经 FDA 批准的用途。尽管如此，很少有研究中心获得这种药物、制定内部使用指南，并将其应用于大型临床实践。

截至本文发表之时，我机构（即梅奥诊所）是美国首批在围手术期和围手术期实践中广泛采用瑞马唑仑的主要学术中心之一。我机构已将其用于 5,000 多名患者，给药超过 20,000 剂。我机构正在研究瑞马唑仑在哪些临床领域具有重要的实践变革作用，包括安全临床扩展的可能性。

在本综述中，我机构将现有文献与我机构在各种临床实践中关于瑞马唑仑患者安全性特征的机构经验相结合。特别讨论了瑞马唑仑独特的药代动力学和药效学，并概述了其已知局限性、不良事件和使用禁忌症的一些重要的细微差别。总结了关键的临床实践意义，并阐明了其安全、广泛采用的重要知识空缺，包括其在麻醉和镇静中的作用。最后，总结了关于瑞马唑仑有意义的临床结果、对实践效率的影响和患者安全性特征的已知和未知方面的经验教训。

药理学：简短综述

瑞马唑仑的作用机制与其他苯二氮卓类药物类似，其可增强 γ-氨基丁酸 A 型 (GABAA) 抑制受体，从而增加配体门控氯离子通道的开放频率。瑞马唑仑具有良好的药效学特征，以及极轻度心脏或呼吸抑制。与咪达唑仑相比，其镇静作用起效更快且具有剂量依赖性4 ，手术镇静作用约是咪达唑仑的一半5（表 1）。与其他苯二氮卓类药物一样，瑞马唑仑的镇静作用可通过使用药效持续时间类似的氟马西尼逆转。

表 1：瑞马唑仑的药理学和给药快速参考指南。

表 1：瑞马唑仑的药理学和给药快速参考指南。

从药代动力学的角度出发，与其他苯二氮卓类药物或丙泊酚相比，瑞马唑仑具有相对较高的清除率、较小的稳态分布容积、较短的消除半衰期和较短的输注后时量相关半衰期。6 瑞马唑仑可与蛋白质高度结合，主要通过肝脏羧酸酯酶进行广泛代谢，主要通过尿液排出。7,8因此，其结构修饰与瑞芬太尼相似，使其成为起效更快、可滴定的短效苯二氮卓类药物。7

瑞马唑仑是一种水溶性药物，稀释成溶液时，即成为无痛注射剂。瑞马唑仑最易溶于微酸性环境，可在乳酸或醋酸林格氏液中沉淀（图 1）。9,10其与常见麻醉药物（包括瑞芬太尼、芬太尼、右美托咪定、咪达唑仑）和常见神经肌肉阻滞剂（如罗库溴铵和维库溴铵）的 y 位点联合给药兼容。11目前，ByFavo® 瑞马唑仑使用 20 mg 的瓶装粉剂制备，将该瓶装粉剂吸入 8.2 mL 无菌 0.9% 氯化钠中，复溶后浓度达到 2.5 mg/mL。FDA 标签建议在一分钟内推注 2.5–5 mg，等待至少 2 分钟，然后在 15 秒内静脉注射两剂 1.25–2.5 mg 的等份补充剂量。3根据我机构的经验，用于手术镇静时，通常每 15 秒静脉注射 2 mg 药物，视需求使用或不使用包括氯胺酮或阿片类药物在内的止痛药（图 2）。用于诱导全身麻醉时，我机构采用 0.2–0.4 mg/kg 的诱导剂量，然后是 1–2 mg/kg/h（图 2）。12 瑞马唑仑的生物利用度极低 (<2%)。8

图 1：将 20 mg 瑞马唑仑 (ByFavo™) 吸入含 10 mL Plasma-Lyte 的 12 mL 注射器中的图片。黄色箭头突出显示沉淀物的形成。

图 1：将 20 mg 瑞马唑仑 (ByFavo™) 吸入含 10 mL Plasma-Lyte 的 12 mL 注射器中的图片。黄色箭头突出显示沉淀物的形成。

图 2：瑞马唑仑的药代动力学特征，经许可改编自 Teixeira et al.“The role of remimazolam in neurosurgery and in patients with neurological diseases: a narrative review.”J Neurosurg Anesthesiol, May 31, 2023.<br /><strong>缩略词：</strong>mg = 毫克，kg = 千克，hr = 小时。

图 2：瑞马唑仑的药代动力学特征，经许可改编自 Teixeira et al.“The role of remimazolam in neurosurgery and in patients with neurological diseases: a narrative review.”J Neurosurg Anesthesiol, May 31, 2023.
缩略词：mg = 毫克，kg = 千克，hr = 小时。

针对瑞马唑仑的未知患者安全考量

瑞马唑仑似乎是一种相对安全的药物。然而，尚未完全了解瑞马唑仑在特定手术或程序后或在特定患者人群中对临床结果的影响。鉴于瑞马唑仑是一种相对较新的药物，以及迄今为止有限的临床应用，建议继续持谨慎态度，并认识到还有许多未知之处。鼓励报告非预期严重不良事件。应阐明的患者安全考量或问题如下：

  • 神经衰弱患者的康复：大多数常见的苯二氮卓类药物均会促进谵妄的发展。因此，神经衰弱的患者，尤其是老年人，应谨慎使用此类药物。目前描述瑞马唑仑术后谵妄的研究较为有限，可能无法推广至更广人群或更多手术类型。此外，尚未确定瑞马唑仑给药与术后长期神经认知障碍之间的关系。我机构在最近的一篇 JNA 2023 综述文章中描述了关于瑞马唑仑的最新文献（图 2）。13,14
  • 特定患者人群和外科亚型的不良反应：在老年人或 ASA 评分较高的患者中，瑞马唑仑的药代动力学特性似乎未显著改变。15我机构遵循 FDA 略微降低剂量的建议，同时降低了严重肝功能损害（Child-Pugh 评分 ≥ 10）患者的剂量，因为其药物清除率似乎有所降低。16肾病患者无需调整剂量。16目前尚无用于全身麻醉或镇静的儿科标签，但文献中总结了其使用的超适应证病例报告，主要是作为全身麻醉的辅助药物。17我机构未发现任何关于其在孕妇中使用的报告。
  • 非麻醉医师指导下的给药和实践：咪达唑仑是围手术期护理人员常用的一种药物。虽然胃肠道内镜研究已描述非麻醉医师安全使用瑞马唑仑，但我机构发现，从主要使用咪达唑仑的镇静护理实践转变为主要使用瑞马唑仑可能需要大量的时间、培训和文化转变。
  • 成本及获取：目前，瑞马唑仑的价格始终高于咪达唑仑和丙泊酚等更为常见的镇静药物。然而，瑞马唑仑的恢复时间更快，这可能有助于增加手术吞吐量并抵消增加的成本。5,18

不良反应和禁忌症

瑞马唑仑：

瑞马唑仑：

总体而言，瑞马唑仑似乎是一种安全的麻醉药物，其不良反应往往较为轻微、短暂，且可通过使用单剂量氟马西尼逆转。尽管其输注后时量相关半衰期相对较短，但必须注意确保长期输注的患者、患有严重肝病的患者和接受适当阿片类药物给药的患者可获得充分逆转。使用氟马西尼实现逆转后，瑞马唑仑不太可能具有再次镇静作用，但的确存在相关报告。19

常见的不良反应包括血压和心率变化、体动、恶心、头晕和头痛。2,3具体而言，瑞马唑仑导致这些风险的可能性低于丙泊酚，但与咪达唑仑类似。20,21重要的是，瑞马唑仑与其他中枢神经系统抑制剂（包括阿片类药物）联合用药时，可能导致协同效应，还可能导致显著的呼吸抑制。此外，有可能出现速发过敏反应，且存在相关报告。22对于已知对右旋糖酐 40 有重度超敏反应的患者，应禁用瑞马唑仑。3

关于瑞马唑仑及其与术后恶心和呕吐的潜在联系，早期数据相互矛盾且有限。与仅使用挥发性麻醉相比，其可能会降低术后恶心和呕吐的发生率，23但与丙泊酚相比却无此作用。20

临床实践意义

有趣的是，在我机构，瑞马唑仑很快就在几乎所有实践领域发挥重要作用，尤其是在具有更多临床复杂患者及手术的临床领域。以下是我机构实践和医学文献中瑞马唑仑发挥重要作用的具体临床领域：

复杂心血管或血液动力学不稳定的患者： 瑞马唑仑对呼吸抑制、全身血管张力以及变力、变传导或变时功能的影响有限。因此，我机构许多麻醉医师都会在心导管手术室（常规用于心脏复律）以及心肺功能储备有限的患者的心脏手术和创伤病例中使用瑞马唑仑。24

  • 非手术室麻醉 (NORA)
    • GI 和肺内镜手术：目前，与瑞马唑仑相关的文献大多涉及内镜检查。这些试验表明，手术镇静效果相当、安全性特征显示对血液动力学功能影响较小、静脉给药后疼痛减轻、术后恶心和呕吐减少以及神经功能迅速恢复至基线水平。22,25,26
    • 介入放射学：在麻醉照护下因介入放射学原因需要镇静的患者通常存在复杂的合并症，需要更深程度的镇静，或者过于不稳定，无法接受开放手术治疗。此外，这些手术的不适期通常有限且具有间歇性。在这些手术过程中，瑞马唑仑在提供镇静、遗忘和焦虑缓解方面可能发挥着重要作用。
    • 磁共振成像 (MRI)：一些患者因各种原因（如幽闭恐惧症、肌肉骨骼不适、震颤等）而需要麻醉支持进行 MRI在部分患者中，瑞马唑仑是一种独具价值的 MRI 镇静工具。此外，麻醉医师还在 MRI 环境中将右美托咪定与瑞马唑仑联用，进行监测下的麻醉照护。27对于一些背痛患者，特别是中枢性脊髓狭窄患者，我们担心仰卧位麻醉可能会导致长期或永久性脊髓缺血。通过间歇性推注瑞马唑仑实现镇静，使我们能够达到足以进行准确扫描的镇静水平，同时允许进行间歇性神经系统检查。小剂量可为患者提供足够的焦虑缓解，同时保持气道通畅，以完成脑部 MRI 检查。撰写本文章之时，尚未正式让护士执行瑞马唑仑镇静。
  • 神经外科手术：近期我机构对神经外科中瑞马唑仑的使用情况进行了审查14，包括其对神经监测和处理后 EEG 的已知影响。瑞马唑仑在神经外科领域格外有优势，其药代动力学和药效学支持实现快速遗忘镇静和焦虑缓解，紧随其后的是快速且有意义的神经系统检查。因此，我机构已将瑞马唑仑用于以下手术：清醒开颅术（用于针头放置过程中的不适期）、局部麻醉、导尿管放置和手术切口。

展望未来：瑞马唑仑对围手术期患者安全的影响

瑞马唑仑两年的临床经验显示其临床应用迅速扩大。这可能归因于其具有吸引力的药代动力学、相对安全的呼吸和血液动力学特征及其支持快速逆转的能力。据预测，随着瑞马唑仑的应用范围扩大至护士镇静实践，尤其是在门诊环境中，这一趋势将延续下去。这为麻醉医师提供了确定患者安全实践指南、临床护栏和瑞马唑仑安全算法的独特机会。即将获得更多大型患者队列的安全性数据，从而真正描绘瑞马唑仑相较于麻醉医师手中其他常用镇静剂的安全性特征。

 

Arnoley S. Abcejo, MD 是梅奥诊所（明尼苏达州罗切斯特市）的麻醉学副教授。

Miguel T. Teixeira, MD 是梅奥诊所（明尼苏达州罗切斯特市）的麻醉学副教授。

Arnoley S Abcejo, MD 的作者版税收入来自 UpToDate, Inc.。作者与瑞马唑仑相关医药公司无任何财务关系。

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