セボフルランとデスフルランは1990年代初頭に米国市場に導入され、それぞれの安全性に懸念があった。 セボフルランは、コンパウンドAの形成とそれに関連したラットにおける腎尿細管細胞壊死の懸念により、新鮮ガス流量に関する制限があった。1 デスフルランは気道刺激性があり、喉頭痙攣、交感神経活性化、頻脈、および高血圧に関連していることが示された。2–6 我々はアメリカ食品医薬品局(Food and Drug Administration, FDA)の有害事象報告システムをレビューすることによって、これらの初期に懸念された事項がセボフルランとデスフルランの25年間の臨床使用後に妥当なものであるかを検証した。
序論
このレポートでは、セボフルランとデスフルランのFDA有害事象報告システム(FDA Adverse Events Reporting System, FAERS)データベースにおけるこれら2つの揮発性麻酔薬の臨床使用中の有害事象の有無を調査した。現代の揮発性麻酔薬の安全性は一般的に受容されているが、それらの安全性に関する懸念は、臨床使用への導入時に議論されたのみであり、さらなる評価に値する。昔の揮発性麻酔薬と神経筋遮断薬の使用による有害事象が臨床診療への導入後に明らかになった過去があり、今回のFAERSデータベースを使用した調査は意味深いと思われる。7, 8 多様な患者集団と複数の併存疾患を伴う臨床現場での幅広い使用のために新薬が承認された場合、ファーマコビジランスと呼ばれる実績のあるプロセスにより、新たな安全性の懸念が明らかになる可能性がある。9 例として、ハロタン肝炎とエンフルランによって誘発された腎濃縮障害は、これらの麻酔薬が臨床使用されるようになった後に初めて特定された。
背景として、セボフルランは1995年に米国で臨床診療のために発売された。10 セボフルランに関する最も重要な初期の安全上の懸念は、ペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテル(コンパウンドA)の発生であった。これはセボフルランと二酸化炭素吸収剤の相互作用により発生する分解生成物であった。コンパウンドAの影響は、FDAの第1-3相試験の患者では全く調査されていない。
これにより、フレッシュガスフロー(Fresh Gas Flow, FGF)2リットル/分(lpm)を制限することにより、コンパウンドAのヒトへの曝露を減少させようとする動きが生じた。ラットでの研究では、114パーツパーミリオン(ppm)という低い吸入濃度で、コンパウンドAが近位尿細管壊死を特徴とする腎障害を用量依存性に引き起こす可能性があることが示された。1
その後、セボフルラン麻酔を長期間受けているボランティアと患者を対象に第IV相試験を実施し、コンパウンドAへの曝露レベルと臨床マーカーに基づいた腎機能への有害な影響を調査した。1 lpm のFGFでの長期セボフルラン曝露を調べるための研究において、最大コンパウンドA濃度は34±6ppmに達したが、腎機能障害の生化学的マーカーに臨床的に有意な変化は見られなかった。11 その後の研究により、ラットにおいてコンパウンドAから毒性のある腎チオールへの生分解にかかわる重要な酵素である腎ベータリアーゼと呼ばれる酵素がヒトにはほとんど存在しないことが明らかになった。12
デスフルランは1992年に臨床導入されたが、血液への溶解度の低さから、他の揮発性麻酔薬と比較して、迅速な導入と覚醒、および潜在的に望ましい麻酔深度へのより迅速なタイトレーションが可能という臨床上の利点があった。しかしデスフルランの発売後、デスフルランはその極端な刺激性のために気道反射を活性化する懸念が示された。2
デスフルランを用いた臨床前の試験でも、原因不明の頻脈と高血圧が報告され、小児集団では気管支痙攣が報告されている。デスフルランは力価が低いため、臨床的有効性を達成するためにより高い濃度を必要とし、それによってその刺激性からの気道への悪影響が明らかとなった。気道への悪影響は、麻酔導入後の最初の気道曝露並びに濃度を上昇させている間における交感神経の活性化と関連していた。2,3 私たちの研究は、麻酔導入後のデスフルランの開始時の交感神経活動の2.5倍の増加、高血圧、頻脈を実証し、1.0から1.5MACへの濃度上昇により神経・循環の活性化をもたらした。4 その後の研究によりリドカインの噴霧で気道反射は抑制されなかったが、オピオイドは用量依存性に神経・循環の活性化を減少させることが判明している。13,14
本レポートでは、数百万人の患者への四半世紀にわたる臨床使用におけるセボフルランとデスフルランの有害事象に関するFAERSデータベースを調査した。
このレポートの目的としてはFDAへの有害事象の自己申告制度が、セボフルランとデスフルランの安全性に関する最初の懸念を検証したかどうか、および幅広い患者集団での臨床使用中に新たな安全性の懸念が明らかになったのかどうかを検討することにある。
方法
臨床診療における医薬品の安全性を監視するために、食品医薬品局(Food and Drug Administration, FDA)はFDA有害事象報告システム(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)を開発した。15 FAERSは、揮発性麻酔薬を含む新薬における量的、深刻度的、および総合的なアウトカムを評価することにより、承認されたすべての医薬品と治療用生物学的製剤を監視するためにFDAが使用するオンラインデータベースである。我々はFAERSデータベースにおける、1996年から2019年12月の間のセボフルランとデスフルランの両方で報告された有害事象(Adverse Events, AE)について照会した。人口統計フィルターを用い、2つの揮発性麻酔薬について次の各年齢層においてAEを分析した。0-1か月、2か月-2歳、3-11歳、12-17歳、18-64歳、65-85歳以上85歳以上、および年齢不明。AEはそれぞれのReaction Groupに分類された。たとえば、心障害のReaction Groupは、心停止、PEA、心室性頻脈などを含んでいる。本記事では、心室性頻脈性不整脈(心室性頻脈、心室細動、torsades de pointes)のような特定の有害事象に加えて、より一般的な心臓障害、腎および尿障害、呼吸器、胸部、および縦隔障害を対象としている。腎特異的障害(乏尿、無尿、急性腎障害、腎機能障害、腎尿細管障害/機能不全、および急性尿細管壊死)を合計することにより、重要でない泌尿器合併症、例えば尿閉の結果への影響を減らした。すべてのAEは、各年齢グループ内のその麻酔薬の総反応グループ数のパーセンテージとしてまとめた。
結果
デスフルラン使用時のAEとして、最も一般的なカテゴリー(反応グループ)に分類されるものが1140件報告された。これは、傷害、中毒、および手術に関連する合併症(24.9%)であった。このグループ内の上位4つのサブカテゴリーには、術後合併症、妊娠中の胎児への曝露、麻酔神経学的合併症、および覚醒が含まれていた。心障害のAEは23.9%で2番目であり、徐脈、心停止、頻脈、心室性頻脈などが最も一般的なサブカテゴリーであった。呼吸器/胸部AEは19.4%を占め、上位のサブカテゴリーである気管支痙攣はすべてのデスフルラン関連AEの2.9%を占めていた。続いて低酸素症、呼吸困難、喉頭痙攣であった。
セボフルランには4977件のAEが報告されており、最も一般的なカテゴリーは傷害、中毒、および手術に関連する合併症(30.4%)であった。上位4つのサブカテゴリーには、麻酔合併症、術後合併症、麻酔神経学的合併症、および覚醒が含まれた。デスフルランと同様に、セボフルランの2番目に一般的なAEも心障害で24.4%であった。最も一般的なサブカテゴリーには、心停止、徐脈、頻脈、および心室細動が含まれていた。呼吸器/胸部イベントは18.7%を占め、デスフルランと同様の範囲であった。4つのサブカテゴリーには、肺水腫、低酸素症、無呼吸、および気管支痙攣(全セボフルランAEの1.6%)が含まれた。喉頭けいれんは、呼吸器/胸部合併症の中で6番目であった。腎特異的障害は、デスフルランの5.3%に対して、セボフルランについて報告されたすべてのAEの4.4%しか占めていないことは注目に値する。
図1は、この報告の対象となるAEを示している。デスフルランとセボフルランの両方で、85歳以上のグループで報告された心臓AEの割合が高かった(80%と63.6%)。心室性頻脈性不整脈は、12〜17歳でセボフルランの8.2%に対しデスフルランで26.8%と不釣り合いに高い発生率を示した。デスフルランの新生児年齢層での有害事象の報告はほとんどなかったが、販売業者の推奨により2歳未満では使用されない傾向がある。デスフルランの総AEに占める呼吸イベントの割合は、2か月-2歳および3-11歳のグループでセボフルランと比較して顕著に高かった。
考察
FAERSデータベースには、デスフルランで報告された1140件の有害事象と、セボフルランで報告された4977件の有害事象が含まれていた。AE報告の頻度は、臨床診療で投与される各麻酔薬の総数に影響を受けている。しかしAE報告によって、臨床使用における各麻酔薬のAE発生率やいくつかの潜在的な懸念が判明したといえる。心臓AEは、両方の麻酔薬で2番目に多く報告された「反応グループ」であった。心室性頻脈性不整脈の割合は、年少ではデスフルランでより高かったが、高齢者ではセボフルランでより高いことが認められた。デスフルランを投与された年少者では、他の有害イベントと比べて呼吸器イベントが多く発生していた。傷害、中毒、および手術関連合併症のグループにおけるAEの最大の原因は、覚醒と神経学的AEであり、これは術後の興奮と認知機能の低下を捉えているのではないだろうか。
FAERSデータベースと各麻酔薬の臨床科学の間には多くの関連性が認められる。
不整脈と揮発性麻酔薬:In vitroの研究では、デスフルランが心筋内のカテコラミン放出を増加させる可能性があることが示されており16、これにより不整脈が発生する可能性がある。また、セボフルランと比較しデスフルランはオフポンプ冠動脈バイパス術後の不整脈の発症率、およびオンポンプ心臓手術後の術後心房細動の発生率が高いことに関連している。1718 QT分散(QT dispersion, QTd)と呼ばれるQT間隔のリード間変動は、心室再分極の部位間の違いのマーカーであり、QT間隔自体よりも不整脈のリスクとの相関性が高い。19健康な成人の非心臓手術において、デスフルランのみ(前投薬なし)での麻酔導入はQTdを有意に増加させたが、セボフルランのみで導入した場合はQTdは変化せず、一方で挿管前にミダゾラムとベクロニウムを使用した場合にはデスフルラン・セボフルランともQTdを延長させ、2つの間に有意な差を認めなかった。20 QTdの延長時には様々な不整脈が発生する可能性があるが、交感神経の活性化との関係性、特にデスフルランとの関連は不明である。21
呼吸器疾患と揮発性麻酔薬:呼吸器AEの割合は若い年齢層で高かった。先に述べたように、デスフルランが臨床的に利用可能になってからしばらくの間その刺激性と気道への影響についての懸念があった。最近の研究に見られるように、成人と小児の間にはデスフルランの呼吸器への影響に関して明らかな違いがある。14,000人の子供たちを対象とした大規模なコホート研究で、デスフルランの使用があらゆる種類の術中呼吸有害事象、特に喉頭痙攣の危険因子であることが発見された。5 デスフルランまたはイソフルランのいずれかをランダムに投与された400人の健康な子供を対象とした臨床試験では、デスフルラン投与群においてあらゆる重症度の気道系有害事象、喉頭痙攣、および咳嗽の発症頻度が有意に高かった。6しかし、成人においては結果はかなり異なる。13のランダム化比較試験の1つのメタアナリシスでは、セボフルランとデスフルランの間に上気道イベント、喉頭痙攣、さらには覚醒時の咳嗽の発生率に差は見られなかった。22 7つのランダム化比較試験をまとめた別のメタアナリシスにおいても、成人の咳嗽または咽頭痙攣全体の発生率にセボフルランとデスフルランの間に差は見られなかった。23
リミテーション
FAERSは、医療専門職および米国の消費者による自発的な有害事象の報告に依存しており、このため、データベースには重要なリミテーションが存在する。第一に、FDAは因果関係を証明することを要求していないため、報告された有害事象が問題の薬物によって引き起こされたという確実性はない。第二に、FDAは、すべての薬剤で発生するすべての有害事象を受け取るわけではない。事象の重大度や公共性など、報告が受け付けられるかどうかを決定する多くの要因がある。不整脈のようなより重篤な副作用は、術後悪心嘔吐などの重篤性の低い事象よりも頻繁に報告されるだろう。このため、データベースを使用して、母集団における特定の有害事象の発生率を計算することはできない。セボフルランの使用頻度は、小児および成人の患者でデスフルランよりも高い。24 したがって、分母が正確にわかっていない限り、1つの揮発性麻酔薬の有害事象の総数は意味をなさない。
結論:ハロタン肝炎やラパクロニウムによるアナフィラキシーといった、臨床使用によって新しいまたは予期しない安全上の懸念が明らかになった他の麻酔薬とは異なり、30年近くの使用によってもデスフルランとセボフルランでは新しいまたは予期しない有害事象は見られない。デスフルランの気道刺激作用による神経循環の変化の研究やセボフルランによる腎障害が起こらないことを調査する研究は、FAERSの自己報告データの結果を契機に進められてきた。デスフルランは、年少者において気道イベントの発生率が高かったが年齢を重ねるとこの効果はなくなる。不整脈は両方の麻酔薬で認められ、デスフルランでは心室性頻脈が年少者に起こりやすい。
Thomas Ebert, MD, PhDは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのMedical College of Wisconsinの麻酔科教授であり、ウィスコンシン州ミルウォーキーのClement J. Zablocki Veterans Affairs Medical Centerの麻酔科長である。
Alex Ritchay, MDは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのMedical College of Wisconsinの麻酔科レジデントである。
Aaron Sandock, BAは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのMedical College of Wisconsinの医学生である。
Shannon Dugan, BSは、ウィスコンシン州ミルウォーキーのMedical College of Wisconsinの研究助手である。
著者らに開示すべき利益相反はない。
参考文献
- Gonsowski C, Laster M, Eger E, et al. Toxicity of compound A in rats.Anesthesiology.1994;80:566–573.
- Muzi M, Lopatka C, Ebert T. Desflurane-mediated neurocirculatory activation in humans: effects of concentration and rate of change on responses.Anesthesiology.1996;84:1035–1042.
- Welskopf R, Moore M, Eger E, et al. Rapid increase in desflurane concentration is associated with greater transient cardiovascular stimulation than with rapid increase in isoflurane concentration in humans.Anesthesiology.1994;80:1035–1045.
- Ebert T, Muzi M. Sympathetic hyperactivity during desflurane anesthesia in healthy volunteers.Anesthesiology.1993;79:444–453.
- Oofuvong M, Geater A, Chongsuvivatwong V, et al. Risk over time and risk factors of intraoperative respiratory events: a historical cohort study of 14,153 children.BMC Anesthesiology.2014;14:13.
- Lerman J, Hammer, G. Response to:Airway responses to desflurane during maintenance of anesthesia and recovery in children with laryngeal mask airways.Paediatr Anaesth.2010;20:962–963.
- Habibollahi P, Mahboobi N, Esmaeili S, et al. Halothane-induced hepatitis: a forgotten issue in developing countries.Hepat Mon.2011;11:3–6.
- Sosis MB.Further comments on the withdrawal of rapacuronium.Anesthesia & Analgesia.2002;95:1126–1127.
- Sloane R, Osanlou O, Lewis D, et al. Social media and pharmacovigilance: a review of the opportunities and challenges.Br J Clin Pharmacol.2015; 80:910–920.
- Smith I, Nathanson M, White P. Sevoflurane-a long-awaited volatile anaesthetic.Br J Anaesth.1996;76:435–445.
- Ebert T, Frink E, Kharasch E. Absence of biochemical evidence for renal and hepatic dysfunction after 8 hours of 1.25 minimum alveolar concentration sevoflurane anesthesia in volunteers.Anesthesiology.1998;88:601–610.
- Kharasch E, Jubert C. Compound A uptake and metabolism to mercapturic acids and 3,3,3-trifluoro-2-fluoromethoxypropanoic acid during low-flow sevoflurane anesthesia.Anesthesiology.1999;91:1267–1278.
- Bunting H, Kelly M, Milligan K. Effect of nebulized lignocaine on airway irritation and haemodynamic changes during induction of anaesthesia with desflurane.Br J Anaesth.1995;75:631–633.
- Pacentine G, Muzi M, Ebert T. Effects of fentanyl on sympathetic activation associated with the administration of desflurane.Anesthesiology.1995;82:823–831.
- U.S. Food and Drug Administration.2020.Potential signals of serious risks by FAERS.[online] Available at: https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm565425.htm Accessed March 9, 2020.
- Park WK, Kim MH, Ahn DS, et al. Myocardial depressant effects of desflurane: mechanical and electrophysiologic actions in vitro.Anesthesiology.2007;106:956–966.
- Hemmerling T, Minardi C, Zaouter C, et al. Sevoflurane causes less arrhythmias than desflurane after off-pump coronary artery bypass grafting: a pilot study.Ann Card Anaesth.2010;13:116.
- Cromheecke S, ten Broecke PW, Hendrickx E, et al. Incidence of atrial fibrillation early after cardiac surgery: can choice of the anesthetic regimen influence the incidence?Acta Anaesthesiol Belg.2005;56:147–54.
- Day C, McComb J, Campbell R. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals.Heart.1990;63:342–344.
- Yildirim H, Adanir T, Atay A, et al. The effects of sevoflurane, isoflurane and desflurane on QT interval of the ECG.Eur J Anaesthesiol.2004; 21:566-570.
- Kazanci D, Unver S, Karadeniz U, et al. A comparison of the effects of desflurane, sevoflurane and propofol on QT, QTc, and P dispersion on ECG.Ann Card Anaesth.2009;12:107.
- Stevanovic A, Rossaint R, Fritz H, et al. Airway reactions and emergence times in general laryngeal mask airway anaesthesia.Eur J Anaesthesiol.2015;32:106–116.
- de Oliveira G, Girao W, Fitzgerald P, et al. The effect of sevoflurane versus desflurane on the incidence of upper respiratory morbidity in patients undergoing general anesthesia with a Laryngeal Mask Airway: a meta-analysis of randomized controlled trials.J Clin Anesth.2013;25:452–458.
- Nasr G, Davis M. Anesthetic use in newborn infants: the urgent need for rigorous evaluation.Pediatr Res.2015;78:2–6.