围手术期美沙酮的使用

Glenn Murphy ,医学博士 和 Joseph Szokol,医学博士、法学博士、工商管理硕士

John E. Fiadjoe(医学博士)

美沙酮是一种于 1946 年首次研发成功的药物,相较于其它阿片类镇痛药,它具有多种特性,在围手术期发挥着日益重大的作用。美沙酮已经成为医学领域内相关研究最多的一种药物,在 PubMed 中被引用次数超 15,000 次。目前,美沙酮主要被认为是一种用于治疗海洛因成瘾替代药物,研究人员正就其相关功效展开研究。尽管目前已有大量针对此类阿片类药物的调查研究,但针对手术病人进行的美沙酮临床试验数量却十分有限。本综述的目的在于检验将美沙酮用作围手术期镇痛剂的潜在优势,尤其是在当前美国和其它国家阿片类药物泛滥的情况下。

在过去 40年 中,手术室内多使用半衰期和作用持续时间均较短的阿片类药物,例如,芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。 为了实现术后疼痛管理,病人通常会转而使用半衰期较长的镇痛剂(氢吗啡酮、吗啡)。一般采用间歇式注射或病人自控镇痛(PCA)设备输送此类术后阿片类药物。该药物输送机制的主要问题在于病人血清内的阿片类药物浓度会发生显著波动,导致无法充分镇痛(疼痛和 PCA 激活),甚至出现用药过量、呼吸抑制等多种后果。疼痛管理期间因间歇性注射麻醉药物导致的“峰值和谷值”可以解释为什么大部分手术病人在术后 1-3 d(POD)报道出中度至重度的疼痛。1 此外,镇痛控制不佳可能与病人的发病率和死亡率提高、病人满意度下降和出现慢性术后疼痛有关。

美沙酮可能是一种能够在围手术期极大造福病人的阿片类药物。它是一种强有力的μ-受体激动剂,在临床使用的阿片类药物中起效迅速 (6-8 min)、半衰期最长 (24-36 h)。2 在大剂量使用时,将通过系统性消除终止药物的临床疗效。根据 Evan Kharasch 的一篇社论评议,美沙酮剂量应尽量高于最低镇痛剂浓度,但应低于可能造成呼吸抑制的阈值。当剂量 ≥  20 mg 时,镇痛持续时间大约为美沙酮半衰期,即 24-36 h。2 因此,一位成年患者处于麻醉诱导时单次给药 20mg, 可在术后 1-2 d 显著缓解疼痛。2除了在术后疼痛最严重期间提供长效、稳定的镇痛剂以外,美沙酮还是一种天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。据报告,美沙酮具有抗痛觉过敏和抗触诱发痛的特性,可抑制耐受性产生,对于治疗神经性疼痛有效。此类特性可能是由于美沙酮阻断 NMDA 受体的作用而形成的。3-5 最后,美沙酮可减少大脑中的血清素和去甲肾上腺素再摄取,这可能导致情绪愉悦和影响疼痛的传递。但是,对于服用其它抑制血清素再摄取药物的病人来说,此种特性也会增加其出现血清素综合征的风险。6

首次美沙酮临床试验于 20 世纪 80 年代在澳大利亚进行。Gourlay 等人给 23 名接受腹部手术或骨科手术的成年病人麻醉诱导时使用了 20 mg 美沙酮。7 其中,9 名病人(39%)不需要使用其它术后镇痛剂,6 名病人(26%)需要使用非麻醉性镇痛剂,8 名病人(35%)术后需使用阿片类药物,但是,平均镇痛持续时间为 18.4 h。在另一项试验中,16 名接受各种手术的成年病人在麻醉诱导时使用了 20 mg 美沙酮。8 如受试者符合下列所有标准,医生在麻醉后恢复室(PACU)会额外给他们使用美沙酮,给药时间持续至病人症状有所缓解:1) 病人自诉明显疼痛;2) 病人未出现明显的呼吸抑制(在未受刺激的情况下,呼吸频率大于每分钟 10 次);以及 3) 病人未出现意识水平降低。在PACU 中,医生给病人补充使用了 1 至 3 个剂量的美沙酮(中位数总剂量为 10 mg)。随后镇痛持续时间为 21 h,病人报告的平均疼痛评分为 1.5 分(1-10 分)。在同一组研究人员完成的进一步研究中,20 名接受腹部手术的成年病人被随机分组,在麻醉诱导时分别给予 20 mg 美沙酮或吗啡。9 然后,在PACU 中给受试者使用 5 mg 美沙酮或吗啡(在受试者不知情的情况下注射),使病人舒适度符合上述研究中采用的三个标准。在 PACU 中,两组均需使用 8–9 mg 阿片类药物,但是,美沙酮组病人的平均镇痛持续时间为 21 h,而吗啡组病人的平均镇痛时间仅为 6 h。据报道,使用美沙酮的病人未出现任何不良事件。

此后至 20 世纪 90 年代早期之前,各类期刊中并未发表关于围手术期内美沙酮使用情况的进一步临床试验。对妇科、儿科手术病人和腹部手术病人使用美沙酮的情况进行的评估研究表明,使用美沙酮的病人的疼痛评分有所降低,镇痛剂需求量较少。10-12 但是,由于多种原因,例如,未充分设盲、随机性不足、样本量较小或围手术期麻醉管理技术标准化水平不足,所以,此类研究存在一些局限性。

2011 年,Gotttschalk 等人发表了一项研究,其中,30 名成年病人被随机分组,然后分别给予美沙酮(在麻醉诱导时按 0.2 mg/kg 给药)和舒芬太尼(推注和输液),随后接受复杂脊柱手术。13 48 h 后,使用美沙酮的病人术后对阿片类药物的需求量减少,疼痛评分降低约 50%。同年,华盛顿大学(Washington University)的研究人员将 31 名接受复杂脊柱手术的青少年病人随机分组并分别按照 0.1、0.2 或 0.3 mg/kg 给予美沙酮(最大剂量为 20 mg),然后对这些病人体内的美沙酮药代动力学参数进行了检查。14这些研究人员发现,美沙酮药代动力学参数与剂量范围呈线性关系。尽管各组病人的疼痛评分不同,但本项研究的目的并非对这项次要结果指标进行检验。

Murphy 等人将 156 名接受心脏手术的病人随机分组,并在手术开始时分别给予美沙酮(0.3 mg/kg)和芬太尼(12 μg/kg)。15 气管拔管之后 24 h内,美沙酮组病人的术后吗啡注射需求量降低了 40%。此外,美沙酮组病人在术后 1-3 d 内的疼痛评分下降了 30-40%,病人感觉疼痛管理质量有显著提升。在另一项类似研究中,120 名接受复杂脊柱手术的病人被随机分组,并分别在手术开始时按 0.2 mg/kg 给予美沙酮或在手术结束时给予 2 mg 氢吗啡酮。16 相较于术中接受氢吗啡酮的病人,美沙酮组病人在术后 3 d 内需要的阿片类药物静脉注射和口服用量明显减少、疼痛评分较低,并且对疼痛管理的总体满意度有所提高。在以往进行的 7 项调查中,研究人员未报告任何可直接归因于美沙酮的不良事件,尽管大多数此类研究的目的并非是检测阿片类药物诱发的通气功能障碍。

尽管美沙酮似乎是一种可在围手术期使用的有效、安全的阿片类药物,但我们在将来的研究中仍需解决一些重要问题:

1.使用多少美沙酮镇痛剂量,可确保效用最佳?

目前只有一项针对手术病人进行的美沙酮剂量-效应研究。14 在大多数临床研究中,病人的用药剂量为 20 mg 或 0.2 mg/kg。使用较大剂量的美沙酮可能会实现更佳的镇痛效果,但剂量增大后可能导致较高的呼吸抑制风险。

2.对于接受各种手术的病人来说,最适当的美沙酮剂量是多少?

不同手术需要的美沙酮最优剂量不同。在当前临床实践中,接受复杂脊柱手术的病人最常使用美沙酮。对于可引发中度至重度疼痛的手术来说,美沙酮的“理想”剂量仍有待确定。此外,对于阿片类药物耐受的病人而言,适当剂量明显更高。

3.哪些病人面临着出现美沙酮用药相关并发症的风险?

以前的临床试验招募对象主要为年轻、健康的病人。适用于年老病人(>70 岁)、存在睡眠呼吸暂停的病人、使用了可能影响美沙酮代谢的药物的病人(诱导或抑制细胞色素CYP2B6)和存在严重潜在疾病的病人(肺病、心脏疾病)的给药安全性与正确性方案目前尚未确定。

4.美沙酮对于门诊病人来说安全吗?

尽管相关研究正在进行之中,但门诊手术中适用的美沙酮剂量要求和安全性尚未确定。

5.单次剂量的美沙酮会导致 QT 间期延长?

在较长期间内口服大剂量美沙酮可能使病人面临 QT 间期延长、尖端扭转和心源性死亡的风险。尽管临床试验或病历报告中没有与美沙酮给药相关的不良心脏事件,但研究人员尚未检验使用单次剂量的美沙酮对 QT 延长和尖端扭转风险产生的影响。

6.术中使用美沙酮能够降低引发慢性术后疼痛的风险吗?

美沙酮可减轻术后 1-3 d 内的疼痛程度并 通过NMDA 受体拮抗作用减轻慢性术后疼痛。本药剂对慢性术后疼痛的影响尚未确定。此外,如果病人在使用美沙酮的情况下成功缓解急性和慢性疼痛,那么,病人面临的术后阿片类药物成瘾风险可能降低(病人术后对阿片类药物的需求量减少)。此外,这种阿片类药物的 NMDA 阻滞特性会产生抗痛觉过敏和抗触诱发痛的效果,并且可抑制耐受性产生。这种情况可进一步减少病人术后接受阿片类药物治疗的必要性、减少麻醉剂依赖性。

7.相较于其它阿片类药物,在手术室里使用美沙酮是否会导致更高的术后呼吸抑制风险?

目前,临床试验中未提及任何与美沙酮使用相关的不良呼吸事件。但是,这些研究存在样本量小和缺乏密切术后呼吸监控等局限性,未能充分评估血氧过低事件和气道阻塞的发生率。我们需要进一步研究才能对这项重要的结果衡量指标进行评估。此外,由于美沙酮的半衰期较长,所以,某位病人出现了阿片类药物诱发的呼吸抑制,医护人员可能需要给这位病人注射纳洛酮,因为美沙酮的半衰期(24 h)远长于纳洛酮的半衰期(60 min)。

总之,美沙酮是一种长效阿片类药物,在围手术期内用途颇多。我们可能需要通过进一步研究来定义美沙酮的最优剂量,并确定美沙酮在手术室里对哪些手术病人益处最大。

Glenn Murphy 博士是北岸大学医疗系统(NorthShore University HealthSystem)麻醉学、重症监护及疼痛医学系麻醉学研究主任,以及芝加哥大学(University of Chicago)麻醉学/重症监护系临床教授。

Joseph Szokol 博士是北岸大学医疗系统(NorthShore University HealthSystem)麻醉学、重症监护及疼痛医学系 Harris Family 基金会主席。此外,他还担任芝加哥大学(University of Chicago)麻醉学/重症监护系临床教授。


据 Murphy 披露,他目前在默克公司(Merck)咨询委员会任职,担任 Merck 顾问。Szokol 博士未存在需要披露的利益冲突。


本文中表达的观点不代表麻醉病人安全基金会(Anesthesia Patient Safety Foundation, APSF)的观点。APSF 本身不制定或公布标准,本文中表达的观点不应作为实践标准或实践参数。对于本文所述观点、相关药物剂量、准确性和内容完善性,APSF 不对此做出保证。


参考文献

  1. Gerbershagen HJ, Aduckathil S, van Wijck AJ, et al.Pain intensity on the first day after surgery: a prospective cohort study comparing 179 surgical procedures.Anesthesiology 2013;118:934-44.
  2. Kharasch ED.Intraoperative methadone:Rediscovery, reappraisal, and reinvigoration?Anesth Analg 2011;112:13-6.
  3. Mancini I, Lossignol DA, Body JJ.Opioid switch to oral methadone in cancer pain.Curr Opin Oncol 2000;12:308-13.
  4. Gagnon B, Almahrezi A, Schreier G. Methadone in the treatment of neuropathic pain.Pain Res Manag 2003;8:149-54.
  5. Santiago-Palma J, Khojainova N, Kornick C, et al.Intravenous methadone in the management of chronic cancer pain: safe and effective starting doses when substituting methadone for fentanyl.Cancer 2001;92:1919-25.
  6. Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, et al.Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception.J Pharmacol Exp Ther 1995; 274:1263-70.
  7. Gourlay GK, Wilson PR, Glynn CJ.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of methadone during the perioperative period.Anesthesiology 1982;57:458-67.
  8. Gourlay GK, Willis RJ, Wilson PR.Postoperative pain control with methadone:Influence of supplementary methadone doses and blood concentration-response relationships.Anesthesiology 1984;61:19-26.
  9. Gourlay GK, Willis RJ, Lamberty J. A double-blind comparison of the efficacy of methadone and morphine in postoperative pain control.Anesthesiology 1986;64:322-7.
  10. Berde CB, Beyer JE, Bournaki MC, et al. Comparison of morphine and methadone for prevention of postoperative pain in 3- to 7-year-old children.J Pediatr1991;119:136-41.
  11. Chui PT, Gin T. A double-blind randomised trial comparing postoperative analgesia after perioperative loading doses of methadone or morphine.Anaesth Intensive Care1992;20:46-51.
  12. Richlin DM, Reuben SS.Postoperative pain control with methadone following lower abdominal surgery.J Clin Anesth 1991;3:112-6.
  13. Gottschalk A, Durieux ME, Nemergut EC.Intraoperative methadone improves postoperative pain control in patients undergoing complex spine surgery.Anesth Analg 2011;112:218-23.
  14. Sharma A, Tallchief D, Blood J, et al. Perioperative pharmacokinetics of methadone in adolescents.Anesthesiology 2011;115:1153-61.
  15. Murphy GS, Szokol JW, Avram MJ, et al. Intraoperative methadone for the prevention of postoperative pain: a randomized, double-blinded clinical trial in cardiac surgical patients. Anesthesiology 2015;122:1112-1122.
  16. Murphy GS, Szokol JW, Avram MJ, et al. Clinical effectiveness and safety of intraoperative methadone in patients undergoing posterior spinal fusion surgery: a randomized, double-blinded, controlled trial.Anesthesiology 2017;126:822-833.