Durante la última década, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i) se han consolidado como agentes terapéuticos eficaces para el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). ¹ Diversos ensayos clínicos aleatorizados, (EMPEROR y CANVAS), han demostrado beneficios adicionales de los SGLT2i en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica, lo que ha llevado a un incremento en su uso en el contexto perioperatorio. ^2-4 Sin embargo, ha surgido una preocupación creciente respecto a la cetoacidosis euglucémica, un efecto adverso poco frecuente pero potencialmente mortal asociado al uso de estos.¹ Los SGLT2i inhiben la reabsorción de glucosa a nivel del túbulo contorneado proximal, lo que provoca glucosuria y una disminución de los niveles séricos de glucosa sin un aumento concomitante de la secreción de insulina Además, puede estimularse la producción de glucagón, lo que da lugar a lipólisis, producción de cetoácidos y, en raras ocasiones, acidosis metabólica de anión gap alto.⁵ Dado que varios factores perioperatorios (p. ej., estado de ayuno, aumento de las hormonas relacionadas con el estrés) pueden exacerbar este riesgo, es fundamental que el personal de anestesiología considere cuidadosamente la posibilidad de cetoacidosis asociada al uso perioperatorio de SGLT2i.

REVISIÓN DE LAS RECOMENDACIONES Y LOS DESAFÍOS ACTUALES

Actualmente, no hay consenso relacionado al control perioperatorio de SGLT2i y muchas recomendaciones publicadas están desactualizadas o fundamentadas en datos limitados (Tabla 1). En 2020, un artículo publicado en Anesthesiology recomendaba continuar con SGLT2i en cirugía ambulatoria pero suspenderlo la mañana de la cirugía.⁶ Sin embargo, estas recomendaciones se extrapolaron de opiniones de expertos. Además, se publicaron antes de que la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos actualizara su recomendación de suspender los SGLT2i al menos entre 3 y 4 días antes de cualquier cirugía programada. Las recomendaciones actuales de la FDA también parecen estar fundamentadas en informes de casos limitados y en la vida media de eliminación de los SGLT2i.¹ En 2023, la validez de las recomendaciones de la FDA se evaluó mediante la revisión de 99 casos notificados de cetoacidosis diabética asociada al uso de SGLT2i; no se encontró ningún caso en pacientes que mantuvieran SGLT2i por más de 3 días.⁷ A pesar de ser la revisión sistemática más grande hasta la fecha sobre el tema, solo el 58.6 % de los casos revisados suspendieron el uso de SGLT2i en el periodo preoperatorio, lo que limitó aún más la potencia del estudio. Ninguno de los casos revisados interrumpió el tratamiento con SGLT2i durante más de 2 días antes de la cirugía. Pese a la falta de validez, varias organizaciones adoptaron la recomendación de la FDA. Otras instituciones, de manera individual, han publicado sus propias recomendaciones; sin embargo, estas continúan basándose en reportes de caso limitados y no reflejan un consenso claro respecto a los tiempos de suspensión de los SGLT2i. ^8-10

Tabla 1: Resumen de recomendaciones actuales destacadas sobre el uso perioperatorio de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i)

Varios factores contribuyen a la actual falta de evidencia sobre el manejo perioperatorio de los (SGLT2i). Debido a su presentación atípica, el factor más preocupante es que la cetoacidosis euglucémica asociada a SGLT2i está subestimada, lo que dificulta comprender su prevalencia y su repercusión en el resultado perioperatorio del paciente.¹¹ De hecho, fuera del ámbito perioperatorio, dos metaanálisis de gran envergadura que evaluaron a 82 ensayos clínicos controlados aleatorizados demostraron que SGLT2i no se asocian de manera significativa con un mayor riesgo de cetoacidosis diabética en comparación con otros agentes hipoglucemiantes .^12,13Las declaraciones de opinión de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y del Colegio Americano de Endocrinología, sugieren que el riesgo de cetoacidosis diabética asociado con SGLT2i no supera los bajos niveles de la población general con diabetes.⁸ Sin embargo, ni los metaanálisis ni las declaraciones de opinión comentan específicamente acerca del riesgo de cetoacidosis euglucémica, caracterizado por una presentación clínica, criterios diagnósticos y frecuencia de aparición distintos. La pregunta persiste: ¿qué hace que la administración de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i) constituya un factor de riesgo excepcional para el desarrollo de cetoacidosis euglucémica, en comparación con otros agentes hipoglucemiantes, durante el periodo perioperatorio? ¿Hay otros factores perioperatorios que afecten al riesgo de cetoacidosis euglucémica asociada con SGLT2i? Varias fuentes comentan repetidamente que estas preguntas fundamentales aún están por responderse, lo cual impide el desarrollo de pautas perioperatorias fundamentadas en evidencia para SGLT2i.

ÚLTIMAS ACTUALIZACIONES SOBRE EL USO DE SGLT2I

En función de una revisión actualizada de bibliografía actual, hay nuevos hallazgos que elucidan la prevalencia y el impacto de cetoacidosis diabética asociada con SGLT2i. En 2022, se publicó el primer y más grande estudio poblacional que examina la tasa de incidencia de cetoacidosis diabética posoperatoria asociada a SGLT2i.¹⁴ La incidencia de cetoacidosis diabética posoperatoria en un plazo de 30 días posoperatorios fue seis veces mayor en los usuarios de SGLT2i en comparación con los no usuarios; mucho más alta de lo que se sospechó previamente. Los usuarios de SGLT2i que presentaron cetoacidosis diabética posoperatoria tuvieron mayores tasas de complicaciones (p. ej., necesidad de ventilación mecánica, infecciones, hospitalización más prolongada) y mayor mortalidad en general. Este es el primer estudio en establecer SGLT2i como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de cetoacidosis diabética posoperatoria.

Sin embargo, este estudio poblacional no utilizo criterios diagnósticos uniformes para la cetoacidosis diabética y no especificó cuántos de los casos, de haberlos, presentaban euglucemia al momento del diagnóstico. Esto es preocupante, dado que SGLT2i puede causar glucosuria prolongada y cetonemia hasta 9 a 10 días después de su suspensión, lo cual puede confundir el diagnóstico.¹⁵ De hecho, un examen retrospectivo de una única institución en 2023 mostró que todos los pacientes que tomaban SGLT2i después de un tiempo de espera preoperatorio promedio de 1.5 días presentaron algún grado de cetoacidosis con un aumento medio en la brecha aniónica de 12.6 mmol/l preoperatoriamente a 13.4 mmol/l posoperatoriamente.¹⁶ Estos hallazgos sugieren que el diagnóstico de cetoacidosis clínicamente relevante es una consideración clínica compleja de no solo valores de laboratorio pertinentes, sino también de síntomas clínicos y de circunstancias que se presentan. Sin criterios de diagnóstico claros que permitan diferenciar los tipos de cetoacidosis, no es posible comprender con precisión la verdadera incidencia e impacto de la cetoacidosis euglucémica asociada al uso de SGLT2i, lo cual sigue representando un obstáculo para el desarrollo de guías de manejo perioperatorias de SGLT2i basadas en evidencia.

CONSIDERACIONES Y RECOMENDACIONES DEL EJERCICIO

Hay varios factores perioperatorios que se deben considerar cuando se evalúa el riesgo de cetoacidosis diabética asociada a SGLT2i (Tabla 2). Se ha reportado recientemente que la DMT2 avanzada (HbA1c >8 %) incrementa el riesgo en 3.1 veces.¹⁴La cirugía de emergencia, previamente sugerida como un factor de riesgo debido a su inherente estrés y urgencia, también ha sido recientemente asociada con un aumento del riesgo de 24.5 veces.¹⁴ La cirugía bariátrica se considera desde hace tiempo un factor de riesgo, debido a que los primeros casos reportados de cetoacidosis euglucémica asociada al uso de SGLT2i ocurrieron en pacientes sometidos a este tipo de intervención, probablemente debido a cambios dietéticos posoperatorios y la aparición de complicaciones.^7,11 Esta preocupación puede extenderse a la consideración de una ingesta nutricional posoperatoria adecuada (como mecanismo para contrarrestar el estado catabólico posoperatorio) como un criterio para determinar cuándo reanudar el tratamiento con SGLT2i. Tal variedad compleja de factores se debe incorporar cuando se desarrolla una guía para controlar pacientes que toman SGLT2i. Por ejemplo, la Universidad de Pensilvania recientemente publicó una guía integral elaborada en un único centro que incorpora factores tales como la duración anticipada del procedimiento, el tipo de anestesia, la HgbA1c preoperatoria, el panel metabólico básico y de glucosa, y las comorbilidades subyacentes del paciente para identificar mejor qué pacientes podrían estar en alto riesgo de cetoacidosis euglucémica perioperatoria asociada a SGLT2i.¹⁷ Si bien esta guía aun respalda la recomendación de la FDA respecto a la suspensión preoperatoria de los SGLT2i y requiere de mayor evidencia para su optimización, constituye el primer enfoque publicado enfocado al desarrollo de un algoritmo para orientar a los profesionales de anestesia que atienden a pacientes tratados con SGLT2i en el control de casos de cetoacidosis euglucémica de alto riesgo.

Tabla 2: Factores que pueden aumentar el riesgo de cetoacidosis euglucémica asociado a SGLT2i perioperatorio

Por último, es importante destacar que, para ciertos pacientes, la suspensión de SGLT2i en el entorno perioperatorio puede ser más nocivo Al finalizar los ensayos EMPEROR que demostraron beneficio cardioprotector de empagliflozin, los pacientes que fueron retirados prospectivamente del tratamiento presentaron un aumento en el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca dentro de los 30 días posteriores a la suspensión, regresando a los niveles basales previos al tratamiento.¹⁸ Dada la rápida inversión de los beneficios cardioprotectores de SGLT2i, algunos abogan por la detección y el tratamiento temprano de la cetoacidosis (p. ej., control de laboratorio intraoperatorio de la acidosis y el uso de infusiones de insulina) en vez de la interrupción perioperatoria de SGLT2i en pacientes con insuficiencia cardíaca.^19,20 Tampoco se conoce ningún caso de cetoacidosis euglucémica en pacientes que toman SGLT2i con indicaciones cardiorrenales ante la ausencia de DMT2, por lo que SGLT2i debe continuarse en esta población.¹⁷

Sugerimos un algoritmo perioperatorio para pacientes que toman SGLT2i (Figura 1). Debido a la falta de evidencia en la bibliografía actual, este algoritmo podría no aplicarse a cada caso. Sin embargo, destacamos las consideraciones perioperatorias más relevantes respaldadas por los datos actuales, como los procedimientos de emergencia y otros factores de riesgo de confusión para la cetoacidosis diabética.^{7,11,14,16,19} Si los procedimientos son de emergencia o urgencia, recomendamos proceder con la cirugía con un control perioperatorio cercano para la acidosis y el inicio temprano de infusión de insulina, ya que el riesgo de retrasar la cirugía podría sopesar el riesgo de cetoacidosis diabética. Aunque faltan datos, las pautas actuales de la FDA y otras pautas institucionales sugieren suspender SGLT2i para todas las cirugías programadas, incluyendo los procedimientos ambulatorios con un retorno rápido esperado al estado preoperatorio. ^1,8,9 Por lo tanto, en procedimientos electivos, si el paciente se considera de alto riesgo, recomendamos reprogramar la cirugía, pero si el paciente se considera de bajo riesgo, recomendamos evaluar otros factores quirúrgicos y del paciente.¹⁷ En el caso de pacientes no diabéticos que toman SGLT2i para insuficiencia cardíaca o protección cardiorrenal, no creemos que aplique este algoritmo; en función de los datos actuales, deben continuar con SGLT2i y considerarse de bajo riesgo para la cetoacidosis diabética. Sin embargo, según otros factores de riesgo de confusión, es posible que también requieran de control perioperatorio cercano por acidosis.

Figura 1: Recomendaciones para el control perioperatorio de SGLT2i Las vías de control están influenciadas por la urgencia de la cirugía y otros factores quirúrgicos o del paciente relevantes que pueden aumentar el riesgo de cetoacidosis diabética perioperatoria. Este algoritmo no se aplica a los pacientes no diabéticos que toman SGLT2i para insuficiencia cardíaca o protección cardiorrenal, ya que los datos sugieren que deben seguir tomando SGLT2i Tenga en cuenta que no hay evidencia de Clase 1 para el control perioperatorio de SGLT2i SGLT2i: Inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; PMB: Panel metabólico básico; DMT2: Diabetes mellitus tipo 2; CAD: Cetoacidosis diabética; AAM: Atención anestésica monitoreada.

En resumen, creemos que SGLT2i presenta un mayor riesgo para la cetoacidosis diabética y otras morbilidades en el entorno perioperatorio. Sin embargo, el tiempo de espera preoperatorio óptimo para SGLT2i y cómo deben manejarse los casos si el tiempo de espera no se cumple sigue siendo controversial. El último es especialmente importante para los anestesiólogos, ya que muchos pacientes actualmente no cumplen con un tiempo de espera universal. Aunque se necesita investigación adicional, animamos al personal clínico a considerar los factores de riesgo actualmente informados, junto con otros factores quirúrgicos y del paciente, para estratificar e individualizar por riesgo el manejo de pacientes que toman SGLT2i, desde la consideración de cancelación del caso hasta un control posoperatorio mejorado.

Soyun M. Hwang es profesor adjunto de Anestesiología y Cuidados Intensivos en Mayo Clinic, Rochester, MN.

Arney S. Abcejo es profesor asociado de Anestesiología en Mayo Clinic, Rochester, MN.

Adam K. Jacob es profesor de Anestesiología en Mayo Clinic, Rochester, MN.

Jesse M. Raiten es profesora de Anestesiología y Cuidados Intensivos en la Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pennsylvania, Filadelfia, PA.

Manpreet S. Mundi es profesor de medicina en la División de Endocrinología, Diabetes, Metabolismo y Nutrición en Mayo Clinic, Rochester, MN.

Los autores no tienen conflictos de intereses.

REFERENCIAS

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