Volume 7, No. 3 • October 2024   Issue PDF

消除手术室中的恶性高热：麻醉医师的作用

by Henry Rosenberg, MD；Anjan Saha, MD；Carla D. Zingariello, DO；Sandra Natalia Gonzalez, MD, FAAP；Teeda Pinyavat, MD
Summary: 

本文讨论了近期一例恶性高热 (MH) 病例，介绍了麻醉医师可改进手术室外综合征管理中患者照护的方法。我们引入了一个名为“管理 MH 的‘4C’原则”的概念。

引言

作为一名麻醉医师，您可能知道恶性高热 (Malignant Hyperthermia, MH) 的发生没有任何预兆，可迅速导致肌肉强直、体温过高、呼气末 CO2 浓度升高、呼吸和代谢性酸中毒，如不及时进行有针对性的治疗，可能会导致死亡。此外，尽管 MH 以常染色体显性方式遗传，但男性的发病率高于女性，儿童的发病率高于成人。1

本文介绍了近期的一个 MH 病例，回顾了麻醉医师在进一步了解 MH 方面取得的成功，并提出了未来的发展方向，即，麻醉医师可能在急性发作后的很长一段时间内对患者的照护发挥关键作用，以确保适当的随访和对发作后后遗症的了解。

MH 病例

一名其他方面健康的 11 岁女孩来到医院，通过腹腔镜检查切除偶然发现的卵巢畸胎瘤。她此前并未接受过手术或麻醉。在七氟醚诱导麻醉、罗库溴铵诱导肌松和插管后不久，患者出现持续性心动过速（心率从基线的 80 左右升至 120 bpm），体温升至 39.4℃，呼气末 CO2 (ETCO2) 增至 110 mmHg。尽管接受了非去极化神经肌肉阻滞，但该患者的手臂仍然出现了肌肉强直。医务人员在观察到这些 MH 体征后，立即呼叫帮助，以管理该危象。为该患者停用七氟醚，并迅速给予 Ryanodex®（丹曲林钠，Eagle Pharmaceuticals, Inc.，Woodcliff Lake，NJ，美国）。几分钟内，该患者的心率、体温、ETCO2 和肌肉骨骼张力均得到改善。其他稳定措施包括启用全凭静脉麻醉 (Total Intravenous Anesthesia, TIVA)、获得额外的静脉通路和动脉管线、通过冷静脉输液进行主动冷却，以及积极补液。患者稳定后，医务人员为其迅速完成手术，并将其转移至重症监护室 (ICU)。该患者继续接受丹曲林治疗。值得注意的是，患者的首个肌酸激酶 (Creatine Kinase, CK) 值异常偏高，达到 34,000 IU。患者于次日拔管。在接下来的几天内，患者状况持续好转，横纹肌溶解症消退。

在事件发生后的几天里，该患者多次就诊，期间麻醉医师了解到患者之前曾出现过热不耐受，其祖母偶然发现 CK 长期升高，但未进行肌肉活检。医务人员为该患者安排了全面的遗传基因检测组，检测了 129 个与横纹肌溶解症和代谢性肌病相关的基因，并与遗传学家和神经病专家进行了会诊。基因检测显示，Ryanodine 受体 (RYR1) 发生变化，证实了 MH 的诊断。应注意的是，虽然发现该患者具有 RYR1 变异，该变异经美国国家人类基因组研究所 (National Human Genome Institute) 和美国医学遗传学院 (American College of Medical Genetics) 正式定性为意义未知的变异 (Variant of Unknown Significance, VUS)，但欧洲 MH 小组认为这是一种致病性变异，此前曾发现其与 CK 水平升高、横纹肌溶解症和虚弱有关。2 该患者最终在术后第 5 天出院，并在医学遗传学、神经病学和神经肌肉门诊进行了密切的随访。

MH：一个成功治疗案例

该患者患上 MH 并成功获得诊治的案例反映了相关人员丰富的知识累积，这得益于全世界科学家多年来所做的科学贡献。1960 年，Denborough 和 Lovell 在澳大利亚墨尔本首次描述 MH，自此，我们在定义 MH 病理生理学、发现有效的治疗方法以及向麻醉界传播有关 MH 的信息方面取得了巨大进展。3 因此，在对该疾病有准备且易获取丹曲林和其他用品的国家/地区，MH 死亡率从 70% 下降至约 10%（表 1），4相关机构采用了协调的诊断和管理方法，包括 ICU 观察，以及与 MH 患者家属的发作后协调。

表 1：MH 推车药物和用品。

表 1：MH 推车药物和用品。

未来方向

与科学界常见现象一样，解决一个问题往往会引出更多问题。在解决这些问题时，我们显然不应该将 MH 视为一种偶发性、特异性疾病，而是一种药物基因组学疾病和遗传性肌病，其后果可能与麻醉过程本身没有直接联系。

首先需要明确，我们对 MH 之外 RYR1 突变的影响了解多少？需开展进一步的研究，以了解 RYR1 相关疾病（如他汀类药物诱导的肌病、劳力性横纹肌溶解症、热射病和慢性 CK 升高综合征）与 MH 易感性 (MHS) 的关系。5 还需了解丹曲林治疗这些综合征的作用和效果。

其次需要明确，在 MH 发作后，我们应该如何确认 MHS 的诊断？评估 MHS 的基因检测的进展导致遗传学检测在全球大部分地区基本取代了久经考验的肌肉活检咖啡因卤烷收缩测试。2015 年，欧洲 MH 学会正式修改其建议，将遗传学检测作为诊断 MHS 的一线检测，世界各地众多 MH 专家都采纳了这一建议。6 在美国，只有两家医疗中心（分别位于明尼苏达州和北卡罗来纳州）提供这项检测服务，检测费用高达 20,000 美元，且保险公司通常不予报销。另一方面，自人类基因组首次测序以来，基因检测的费用已下降 99% 以上，通常由保险公司报销。具体费用因所选检测类型而异。与 MHS 相关的三个基因（RYR1、CACNA1S 和 STAC3）的检测组合费用不到 500 美元，7而更全面的代谢和肌病检测组合费用约为 1,500 美元。8

需要明确的第三点是，麻醉医师在 MHS 患者发作后的照护中扮演什么角色？他们应如何与其他医务人员（如遗传学家和神经病专家）互动？就易导致 MH 的致病性 DNA 变异的重要性向家属提供建议的责任应由谁承担？对于经历过 MH 发作的患者的专，家可以帮助患者了解其是否有望完全康复，但这类专家可能无法回答更为长期的问题，例如这些患者是否易患横纹肌溶解症或肌无力，以及在多长一段时间内易患前述病症。应确保有方法可在电子医疗记录中标记 MHS 诊断，包括具体的遗传变异。人工智能或第三方服务可以跨基因检测平台处理数据，同医疗照护人员针对这一关键诊断进行有效沟通，从而提高 MHS 患者照护的安全性。尽管暴露于触发因素的 MHS 患者中急性 MH 的发生率未知且难以估计，但应为所有 MHS 患者采用“清洁”的非触发性麻醉技术。9-11 这包括避免使用琥珀酰胆碱和挥发性麻醉剂，通过在生产商建议的时间内用高流量冲洗回路和呼吸机来准备麻醉机，或在呼吸回路中插入活性炭过滤器，使用全新 CO2 吸收罐，以及用胶带封住挥发罐以防止意外使用。术中监测应包括 EKG、脉搏血氧测定、血压、核心体温和全身麻醉的二氧化碳描记监测。12

最后，全球各地都有 MH 报告，目前 MHS 尚无已知种族倾向。一个涉及范围更广的公共卫生问题是，资源有限的国家/地区如何平衡治疗罕见疾病的救命药物丹曲林的成本与治疗更常见疾病的支出需求？Anesthesiology 杂志 2024 年 2 月刊上发表的一份中国报告称，在没有丹曲林的地区，MH 的死亡率超过 50%。13 尽管在美国，对于不经常使用挥发性药物并储备有琥珀酰胆碱以用于紧急气道管理的门诊设施是否需要储备丹曲林仍存疑问，但有证据表明，在可能使用触发药物的情况下，储备丹曲林不仅具有成本效益，还是安全患者照护的最佳选择。14-17

管理 MH 的四 C 指南

我们认为，现在是时候拓宽我们对 MH 综合征的看法，将这一问题视为超出麻醉学和外科学领域的问题。我们需要扩大患者照护目标，使其不仅涵盖对急性 MH 发作的管理，还应包括对其他可能有关联的骨骼肌相关疾病的适当随访和评估。为患者及其家属提供多学科诊断、治疗和遗传咨询至关重要。因此，我们提出了管理 MH 的 4C 原则，包括：

  1. 控制 (Control) 急性综合征
  2. 咨询 (Consult) 遗传学和神经病学专家
  3. 通过基因检测进行确认 (Confirm)
  4. 与患者、家属和其他医务人员沟通 (Communicate) 结果和照护计划。

管理恶性高热的 4C 指南

下一步

麻醉医师有责任采取措施改善 MHS 患者的照护。有效的 MH 管理符合 APSF 和其他患者安全组织的目标。后续措施包括：1) 美国恶性高热协会 (Malignant Hyperthermia Association of the United States, MHAUS) 修订 MHS 诊断检测建议，对所有疑似 MH 病例开展基因检测，2) 建立一个系统，将管理 MH 的麻醉医师与熟悉 MH 的临床遗传学家、基因检测平台和神经病学专家联系起来，3) 确保在电子医疗记录中传达 MHS 诊断，以及 4) 在全球范围内传播 MH 教育，包括倡导在所有可能使用触发药物的中心储存丹曲林。

 

Henry Rosenberg, MD 是美国恶性高热协会 (MHAUS) 的名誉主席。

Anjan Saha, MD 是哥伦比亚大学（纽约州纽约市）临床麻醉三年级 (CA3) 住院医师（Apgar 学者计划）。

Carla D. Zingariello, DO 是佛罗里达大学医学院（佛罗里达州盖恩斯维尔）的儿科学助理教授。

Sandra Natalia Gonzalez, MD, FAAP 是佛罗里达大学医学院（佛罗里达州盖恩斯维尔）的麻醉学助理教授。

Teeda Pinyavat, MD 是哥伦比亚大学（纽约州纽约市）的麻醉学副教授。

Henry Rosenberg, MD 现任 MHAUS 名誉主席及 MHAUS 董事会成员

Anjan Saha, MD 是初创公司 Deoxylytics 的股权持有人。Deoxylytics 是一家药物基因组学公司。

Carla Zingariello, DO 是 ML Bio 一项临床试验的主要研究者，曾担任 ML Bio 的顾问。

Sandra Natalia Gonzalez, MD 没有利益冲突。

Teeda Pinyavat, MD 是 MHAUS 董事会成员。

参考文献

  1. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, et al. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:93. PMID: 26238698
  2. Witting N, Laforêt P, Voermans NC, et al. Phenotype and genotype of muscle ryanodine receptor rhabdomyolysis-myalgia syndrome. Acta Neurol Scand. 2018;137:452–461. PMID: 29635721
  3. Denborough MA. Malignant hyperthermia. 1962. Anesthesiology. 2008;108:156–157.
  4. Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS) Professional Advisory Council. “What should be on an MH cart?” MHAUS.org. https://www.mhaus.org/healthcare-professionals/be-prepared/what-should-be-on-an-mh-cart/. Accessed July 20, 2024.
  5. Fiszer D, Shaw MA, Fisher NA, et al. Next-generation sequencing of RYR1 and CACNA1S in malignant hyperthermia and exertional heat illness. Anesthesiology. 2015;122:1033–1046. PMID: 25658027
  6. Hopkins PM, Rüffert H, Snoeck MM, et al. on behalf of European Malignant Hyperthermia Group. European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility. Br J Anaesth. 2015;115:531–539. PMID: 26188342
  7. “Invitae Malignant Hyperthermia Susceptibility Panel.” Invitae. https://www.invitae.com/us/providers/test-catalog/test-03285. Accessed July 20, 2024.
  8. “Metabolic Myopathy and Rhabdomyolysis Panel.” Blueprint Genetics. https://blueprintgenetics.com/tests/panels/neurology/metabolic-myopathy-and-rhabdomyolysis-panel/. Accessed July 20, 2024.
  9. Ibarra Moreno CA, Hu S, Kraeva N, et al. An assessment of penetrance and clinical expression of malignant hyperthermia in individuals carrying diagnostic ryanodine receptor 1 gene mutations. Anesthesiology. 2019;131:983–991. PMID: 31206373
  10. Shaw MA, Hopkins PM; Mission impossible or mission futile?: estimating penetrance for malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2019;131:957–959. PMID: 31335544
  11. Yu KD, Betts MN, Urban GM, et al. Evaluation of malignant hyperthermia features in patients with pathogenic or likely pathogenic RYR1 variants disclosed through a population genomic screening program. Anesthesiology. 2024; 140:52–61. PMID: 37787745
  12. Rüffert H, Bastian B, Bendixen D, et al. European Malignant Hyperthermia Group. Consensus guidelines on perioperative management of malignant hyperthermia suspected or susceptible patients from the European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth. 2021;126:120–130. PMID: 33131754
  13. Yu H, Tan L, Deng X. Improving dantrolene mobilization in regions with limited availability. Anesthesiology. 20241;140:1201–1202. PMID: 38329334
  14. Joshi GP, Desai MS, Gayer S, Vila H Jr. Society for Ambulatory Anesthesia (SAMBA). Succinylcholine for emergency airway rescue in class B ambulatory facilities: the Society for Ambulatory Anesthesia position statement. Anesth Analg. 2017;124:1447–1449. PMID: 27984222
  15. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Consensus statement of the Malignant Hyperthermia Association of the United States on unresolved clinical questions concerning the management of patients with malignant hyperthermia. Anesth Analg. 2019;128:652–659. PMID: 30768455
  16. Larach MG, Klumpner TT, Brandom BW, et al.; Multicenter Perioperative Outcomes Group. Succinylcholine use and dantrolene availability for malignant hyperthermia treatment: database analyses and systematic review. Anesthesiology. 2019;130:41–54. PMID: 30550426
  17. Aderibigbe T, Lang BH, Rosenberg H, et al. Cost-effectiveness analysis of stocking dantrolene in ambulatory surgery centers for the treatment of malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2014;120:1333–1338. PMID: 24714119