مقدمة

بصفتك اختصاصيًا في التخدير، تعلم جيدًا أن فرط الحرارة الخبيث (MH) قد يظهر فجأة ويؤدي بسرعة إلى تيبس العضلات وارتفاع درجة حرارة الجسم وارتفاع مستوى ثاني أكسيد الكربون (CO₂‎) الزفيري والحماض التنفسي والأيضي، وإذا لم يتم علاجها على الفور وبشكل محدد، فقد يؤدي ذلك إلى الوفاة. قد تعلمون أنه بالرغم من أن فرط الحرارة الخبيث (MH) وراثي بصفة صبغية جسدية سائدة، فإنه يصاب به الذكور بمعدل أعلى مقارنة بالإناث، وتحدث المتلازمة بمعدل أعلى عند الأطفال مقارنة بالبالغين.¹

ونقدم هنا حالة حديثة من حالات فرط الحرارة الخبيث (MH)، ولمحة تاريخية للنجاح الذي حققه اختصاصيو التخدير في زيادة فهمنا لفرط الحرارة الخبيث (MH)، ونقترح اتجاهًا مستقبليًا قد نؤدي فيه أيضًا دورًا مهمًا في رعاية المرضى لفترة طويلة بعد تعرضهم لنوبات حادة، وذلك لضمان الفحص المناسب وفهم العواقب اللاحقة للنوبات.

حالة فرط الحرارة الخبيث (MH)

تدخل فتاة تبلغ من العمر 11 عامًا بصحة جيدة إلى المستشفى لإجراء عملية إزالة ورم مسخي في المبيض، تم اكتشافه بالمصادفة، بالتنظير البطني. لم تخضع الفتاة لعمليات جراحية أو للتخدير من قبل. وبعد فترة وجيزة من بدء التخدير باستخدام سيفوفلوران والإرخاء باستخدام روكورونيوم والتنبيب، أصيبت بتسرع مستمر في نبضات القلب (معدل ضربات القلب 120 نبضة في الدقيقة بعد ما كان خط الأساس في الثمانينيات)، وارتفعت درجة حرارتها إلى 39.4 درجة مئوية، وارتفعت نسبة ثاني أكسيد الكربون (CO₂‎) في الزفير (ETCO₂) إلى 110 ملم زئبق. ولوحظ أيضًا تصلب العضلات في ذراعي المريضة على الرغم من تلقيها عامل حصار عصبي عضلي غير مسبب للاستقطاب. بمجرد ظهور علامات فرط الحرارة الخبيث (MH) هذه، طُلبت المساعدة لإدارة الأزمة. تم إيقاف السوفلوران، وتم إعطاء Ryanodex® (دانترولين الصوديوم، من شركة Eagle Pharmaceuticals, Inc.‎، ‏Woodcliff Lake، ‏NJ، ‏USA) بسرعة. وفي غضون دقائق قليلة، تحسن معدل ضربات القلب ودرجة الحرارة ونسبة ثاني أكسيد الكربون في الزفير (ETCO₂‎) والتوتر العضلي الهيكلي. تضمنت تدابير الاستقرار الأخرى بدء التخدير الوريدي الكامل (TIVA) والحصول على منفذ وريدي إضافي وخط شرياني وتبريد نشط مع إعطاء السوائل الوريدية الباردة والترطيب المكثف. وبمجرد استقرار الحالة، تم الانتهاء من الجراحة بسرعة، ونُقلت المريضة إلى وحدة العناية المركزة. وواصلت تلقي علاج دانترولين. ومن الجدير بالذكر أن أول مستوى لكيناز الكرياتين (CK) كان مرتفعًا بشكل غير طبيعي عند 34,000 وحدة دولية. وأُزيل الأنبوب الرغامي عن المريضة في اليوم التالي. وعلى مدار الأيام القليلة التالية، استمرت حالتها في التحسن، وحُلت مشكلة انحلال الربيدات لديها.

وخلال الزيارات المتعددة في الأيام التالية للحادث، علم اختصاصيو التخدير أن المريضة كانت تعاني من نوبات عدم تحمل للحرارة سابقًا واكتُشف مصادفة أن جدتها كان لديها ارتفاع في مستوى كيناز الكرياتين (CK) المزمن، لكنها لم تخضع لخزعة عضلية. وطُلب إجراء فحص جيني شاملة لاختبار 129 جينًا مرتبطًا بانحلال الربيدات والاعتلال العضلي الأيضي مع استشارة اختصاصي الوراثة واختصاصي الأعصاب. كشف الفحص الجيني عن تغيير في مستقبِل الريانودين (RYR1)، ما يؤكد تشخيص فرط الحرارة الخبيث (MH). ومن المثير للاهتمام أنه على الرغم من اكتشاف أنها تحمل متغير RYR1 الذي يتميز رسميًا بأنه متغير غير معروف الأهمية (VUS) من قبل المعهد القومي لأبحاث الجينوم البشري والكلية الأمريكية لعلم الوراثة الطبية، فإنه يُعد متغيرًا مسببًا للأمراض لدى مجموعة فرط الحرارة الخبيث (MH) الأوروبية، وقد ارتبط سابقًا بارتفاع مستويات كيناز الكرياتين (CK) وانحلال الربيدات والضعف.² خرجت الفتاة في النهاية في اليوم الخامس بعد الجراحة مع متابعة وثيقة مع عيادات علم الوراثة الطبية والأعصاب والعيادات العصبية العضلية.

فرط الحرارة الخبيث (MH): قصة نجاح

تعكس قصة المريضة هذه، التي أُصيبت بفرط الحرارة الخبيث وتم تشخيصه وعلاجه بنجاح، تراكم المعرفة من الإسهامات العلمية للعلماء على مر السنين ومن جميع أنحاء العالم. فمنذ وصف دينبورو ولوفل فرط الحرارة الخبيث (MH) لأول مرة في ملبورن، أستراليا، في عام 1960، تم إحراز تقدم كبير في تعريف الفسيولوجيا المرضية واكتشاف علاج مُداوٍ فعال ونشر المعلومات حول فرط الحرارة الخبيث (MH) في مجتمع التخدير.³ نتيجة لذلك، انخفض معدل الوفيات بسبب فرط الحرارة الخبيث (MH) من 70% إلى 10% تقريبًا في البلدان المستعدة للمتلازمة بإتاحة سهولة الوصول إلى الدانترولين والإمدادات الأخرى (الجدول 1)،⁴ وهذا نهج منسق للتشخيص والإدارة بما في ذلك مراقبة وحدة العناية المركزة، وتنسيق ما بعد النوبة مع أفراد عائلة الشخص الذي أصيب بفرط الحرارة الخبيث (MH).

الجدول 1: بطاقة أدوية فرط الحرارة الخبيث والمستلزمات الخاصة به.

الاتجاهات المستقبلية

كما هو حال كثير من العلوم، فغالبًا ما يؤدي حل مشكلة واحدة إلى المزيد من الأسئلة. وفي أثناء مناقشة هذه الأسئلة، تبين أنه لا ينبغي لنا النظر إلى فرط الحرارة الخبيث (MH) على أنه اضطراب عرضي غريب، بل اضطراب وراثي دوائي واعتلال عضلي وراثي قد تكون عواقبه بعيدة كل البعد عن تجربة التخدير.

أولاً، ماذا نعرف عن الآثار المترتبة على طفرات متغير مستقبل الريانودين من النوع 1 (RYR1) بخلاف فرط الحرارة الخبيث (MH)؟ يلزم إجراء المزيد من الدراسات لفهم العلاقة بين الحالات المرتبطة بمتغير مستقبِل الريانودين من النوع 1 (RYR1) (مثل الاعتلال العضلي الناجم عن الستاتين، وانحلال الربيدات الناتج عن الإجهاد البدني، وضربة الشمس، ومتلازمات ارتفاع مستويات كيناز الكرياتين (CK) المزمنة) المتعلقة بقابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS).‏⁵ هناك أيضًا حاجة إلى فهم دور الدانترولين وفعاليته في علاج هذه المتلازمات الأخرى.

ثانيًا، كيف يمكننا تأكيد تشخيص قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS) بعد نوبة فرط الحرارة الخبيث (MH)؟ أدت التطورات في الاختبارات الجينية لتقييم قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS) إلى أن تحل الاختبارات الجينية بشكل أساسي محل اختبار تقلص العضلات بالكافيين والهالوثان، الذي كان يُعتبر الطريقة التقليدية الموثوقة، في معظم أنحاء العالم. حيث غيرت الجمعية الأوروبية لفرط الحرارة الخبيث (MH) توصيتها رسميًا باستخدام الاختبارات الوراثية كأولى حلول تشخيص قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS) عام 2015، وسار معظم خبراء علاج فرط الحرارة الخبيث (MH) في جميع أنحاء العالم على هذا النهج.⁶ هناك مركزان فقط في الولايات المتحدة (يقعان في مينيسوتا وكارولينا الشمالية)، ويمكن أن تصل تكلفة الاختبار بهما إلى 20,000 دولار أمريكي، والتي لا تدفعها شركات التأمين عادة. ومن ناحية أخرى، انخفضت تكلفة الفحص الجيني بنسبة تزيد على 99% منذ تسلسل الجينوم البشري الأول، وعادةً ما يتم تعويضها من قِبل شركات التأمين. وتختلف التكاليف المحددة حسب نوع الاختبار المحدد. وعليه يكلف الفحص الشامل لثلاثة جينات مرتبطة بقابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS) (RYR1 وCACNA1S وSTAC3) أقل من 500 دولار أمريكي،7 وفي المقابل تكلف الفحوصات الأيضية وفحوصات انحلال الربيدات الشاملة حوالي 1,500 دولار أمريكي.⁸

ثالثًا، ما دور اختصاصي التخدير في رعاية مرضى متلازمة قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS) بعد إصابتهم بالنوبات، وكيف يجب عليهم التفاعل مع مقدمي الرعاية الآخرين مثل اختصاصي الوراثة واختصاصي الأعصاب؟ من يتحمل مسؤولية إخبار أفراد الأسرة بأهمية وجود متغير الحمض النووي المسبب للأمراض الذي يهيئ للإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MH)؟ يمكن للاختصاصيين الذين يعالجون المرضى الذين أصيبوا بنوبة فرط الحرارة الخبيث (MH) مساعدتهم على فهم ما إذا كان من المتوقع أن يتعافوا تمامًا، لكن قد يكونون أقل قدرة على الرد على الأسئلة طويلة الأمد مثل ما إذا كان هؤلاء المرضى عرضة لانحلال الربيدات أو ضعف العضلات، ولأي فترة زمنية. ويجب التأكد من وجود طريقة للإشارة إلى تشخيص قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS)، مثل المتغير الجيني المحدد، في السجل الطبي الإلكتروني. كما يمكن لأنظمة الذكاء الاصطناعي أو خدمات الجهات الخارجية، التي يمكنها معالجة البيانات عبر منصات الاختبار الجيني وتحسين آلية إبلاغ هذا التشخيص الحاسم للممارسين، أن تجعل الرعاية أكثر أمانًا لمرضى متلازمة قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS). وعلى الرغم من أن معدل حدوث فرط الحرارة الخبيث (MH) الحاد لدى مرضى متلازمة قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS) المعرضين للعوامل المحفزة غير معروف ويصعب تقديره، فإنه يجب علاج جميع متلازمة قابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث بتقنية تخدير “نظيفة” غير محفزة.^9-11 ويشمل ذلك تجنب السكسينيل كولين وأدوية التخدير المتطايرة وإعداد جهاز التخدير عن طريق شطف الدائرة والمنفاخ بتدفقات عالية أعلى من الكمية الموصى بها من قبل الشركة المصنِّعة أو إدخال مرشحات الفحم المنشط في دائرة التنفس، واستخدام مادة ماصة لثاني أكسيد الكربون (CO₂‎) الجديد، وإغلاق أجهزة التبخير لمنع الاستخدام العرضي. ويجب أن تشمل شاشات بيئة أثناء الجراحة تخطيط كهرباء القلب وقياس التأكسج النبضي وضغط الدم ودرجة حرارة الجسم الأساسية وقياس تركيز ثاني أكسيد الكربون للتخدير العام.¹²

في النهاية، تم الإبلاغ بإصابات فرط الحرارة الخبيث (MH) من كل البلدان في جميع أنحاء العالم ولا يوجد ميل عرقي معروف لقابلية الإصابة بفرط الحرارة الخبيث (MHS). ومن أكبر ما يشكل مصدر قلق صحي عام هو كيف توازن البلدان ذات الموارد المحدودة بين تكلفة دواء دانترولين المنقذ للحياة من اضطراب نادر، مقابل الحاجة إلى الإنفاق على الاضطرابات الأكثر شيوعًا؟ أفاد تقرير من الصين في عدد فبراير 2024 من مجلة Anesthesiology بمعدل وفيات بسبب فرط الحرارة الخبيث (MH) يزيد على 50% في المناطق التي لا يتوفر فيها دانترولين.¹³ بينما كان هناك تساؤلات في الولايات المتحدة حول ما إذا كانت المرافق الخارجية، التي لا تستخدم العوامل المتطايرة بشكل روتيني وتحتفظ بالسكسينيل كولين لإدارة مجرى الهواء التنفسي في حالات الطوارئ، بحاجة إلى تخزين الدانترولين، هناك أدلة على أن تخزين الدانترولين حلاً اقتصاديًا ومثاليًا لرعاية آمنة للمرضى حيث يمكن استخدام العوامل المحفزة.^14-17

المبادئ الأربعة لإدارة فرط الحرارة الخبيث (MH)

من وجهة نظرنا، حان الوقت لتوسيع نظرتنا بشأن متلازمة فرط الحرارة الخبيث (MH)، وذلك من أجل النظر إلى المشكلة على أنها ليست فريدة من نوعها في ما يتعلق بالتخدير والجراحة. ونحن بحاجة إلى زيادة أهداف رعاية المرضى إلى ما هو أبعد من إدارة نوبة فرط الحرارة الخبيث (MH) الحادة، لتشمل المتابعة المناسبة وتقييم الحالات الأخرى المحتملة المرتبطة بالعضلات الهيكلية. إن النهج متعدد التخصصات في تشخيص المرضى وعلاجهم وفي تقديم الاستشارة الوراثية لهم والعائلات له أهمية قصوى. لذلك، نقترح المبادئ الأربعة لإدارة فرط الحرارة الخبيث (MH):

1. السيطرة على المتلازمة الحادة
2. استشارة الزملاء المتخصصين في علم الوراثة والأعصاب
3. التأكد من خلال إجراء الاختبار الجيني
4. إبلاغ المريض والأسرة ومقدمي الرعاية الصحية الآخرين بالنتائج وخطط الرعاية.

الخطوات التالية

يقع ضمن نطاق ممارستنا بصفتنا اختصاصيي تخدير اتخاذ هذه الإجراءات لتحسين رعاية مرضى متلازمة فرط الحرارة الخبيث (MHS) في المستقبل. تتوافق الإدارة المستنيرة لفرط الحرارة الخبيث (MH) مع أهداف مؤسسة APSF ومنظمات سلامة المرضى الأخرى. تشمل الخطوات التالية: 1) مراجعة توصيات اختبار تشخيص متلازمة فرط الحرارة الخبيث (MHS) من قِبل جمعية فرط الحرارة الخبيث في الولايات المتحدة (MHAUS) لتشمل إجراء الاختبارات الجينية بعد جميع حالات فرط الحرارة الخبيث (MH) المشتبه فيها، 2) إنشاء نظام لربط اختصاصيي التخدير الذين يديرون فرط الحرارة الخبيث (MH) بعلماء الوراثة السريرية ومنصات الاختبار الجيني وأطباء الأعصاب الملمين بفرط الحرارة الخبيث (MH)‏، 3) التأكد من تضمين التشخيص بمتلازمة فرط الحرارة الخبيث (MHS) في السجلات الطبية الإلكترونية، 4) نشر المعرفة بفرط الحرارة الخبيث (MH) عالميًا، بما في ذلك الدعوة إلى تخزين دواء dantrolene في جميع المراكز حيث يمكن استخدام العوامل المحفزة.

Henry Rosenberg،‏ MD، الرئيس الفخري لجمعية فرط الحرارة الخبيث في الولايات المتحدة (MHAUS).

Anjan Saha،‏ MD، طبيب تخدير سريري مقيم في السنة الثالثة (CA3) (برنامج Apgar Scholars) في جامعة كولومبيا، نيويورك، نيويورك.

Carla D. Zingariello، ‏DO، أستاذة مساعدة في طب الأطفال في كلية الطب بجامعة فلوريدا، جينزفيل، فلوريدا.

Sandra Natalia Gonzalez،‏ MD،‏ FAAP، أستاذة مساعدة في طب الأطفال في كلية الطب بجامعة فلوريدا، جينزفيل، فلوريدا.

Teeda Pinyavat،‏ MD، أستاذة مساعدة في التخدير في جامعة كولومبيا، نيويورك، نيويورك.

Henry Rosenberg،‏ MD، الرئيس الفخري وعضو مجلس إدارة جمعية فرط الحرارة الخبيث في الولايات المتحدة (MHAUS)

Anjan Saha،‏ MD، مساهم في شركة ناشئة تسمى Deoxylytics. شركة Deoxylytics هي شركة متخصصة في علم الصيدلة الجينية.

Carla Zingariello،‏ DO، باحثة رئيسية في تجربة سريرية مع شركة ML Bio وعملت مستشارة للشركة نفسها.

ليس لدى Sandra Natalia Gonzalez،‏ MD، أي تضارب في المصالح.

Teeda Pinyavat،‏ MD، عضوة في مجلس إدارة جمعية فرط الحرارة الخبيث في الولايات المتحدة (MHAUS).

المراجع

1. Rosenberg H, Pollock N, Schiemann A, et al. Malignant hyperthermia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:93. PMID: 26238698
2. Witting N, Laforêt P, Voermans NC, et al. Phenotype and genotype of muscle ryanodine receptor rhabdomyolysis-myalgia syndrome. Acta Neurol Scand. 2018;137:452–461. PMID: 29635721
3. Denborough MA. Malignant hyperthermia. 1962. Anesthesiology. 2008;108:156–157.
4. Malignant Hyperthermia Association of the United States (MHAUS) Professional Advisory Council. “What should be on an MH cart?” MHAUS.org. https://www.mhaus.org/healthcare-professionals/be-prepared/what-should-be-on-an-mh-cart/. Accessed July 20, 2024.
5. Fiszer D, Shaw MA, Fisher NA, et al. Next-generation sequencing of RYR1 and CACNA1S in malignant hyperthermia and exertional heat illness. Anesthesiology. 2015;122:1033–1046. PMID: 25658027
6. Hopkins PM, Rüffert H, Snoeck MM, et al. on behalf of European Malignant Hyperthermia Group. European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility. Br J Anaesth. 2015;115:531–539. PMID: 26188342
7. “Invitae Malignant Hyperthermia Susceptibility Panel.” Invitae. https://www.invitae.com/us/providers/test-catalog/test-03285. Accessed July 20, 2024.
8. “Metabolic Myopathy and Rhabdomyolysis Panel.” Blueprint Genetics. https://blueprintgenetics.com/tests/panels/neurology/metabolic-myopathy-and-rhabdomyolysis-panel/. Accessed July 20, 2024.
9. Ibarra Moreno CA, Hu S, Kraeva N, et al. An assessment of penetrance and clinical expression of malignant hyperthermia in individuals carrying diagnostic ryanodine receptor 1 gene mutations. Anesthesiology. 2019;131:983–991. PMID: 31206373
10. Shaw MA, Hopkins PM; Mission impossible or mission futile?: estimating penetrance for malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2019;131:957–959. PMID: 31335544
11. Yu KD, Betts MN, Urban GM, et al. Evaluation of malignant hyperthermia features in patients with pathogenic or likely pathogenic RYR1 variants disclosed through a population genomic screening program. Anesthesiology. 2024; 140:52–61. PMID: 37787745
12. Rüffert H, Bastian B, Bendixen D, et al. European Malignant Hyperthermia Group. Consensus guidelines on perioperative management of malignant hyperthermia suspected or susceptible patients from the European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth. 2021;126:120–130. PMID: 33131754
13. Yu H, Tan L, Deng X. Improving dantrolene mobilization in regions with limited availability. Anesthesiology. 20241;140:1201–1202. PMID: 38329334
14. Joshi GP, Desai MS, Gayer S, Vila H Jr. Society for Ambulatory Anesthesia (SAMBA). Succinylcholine for emergency airway rescue in class B ambulatory facilities: the Society for Ambulatory Anesthesia position statement. Anesth Analg. 2017;124:1447–1449. PMID: 27984222
15. Litman RS, Smith VI, Larach MG, et al. Consensus statement of the Malignant Hyperthermia Association of the United States on unresolved clinical questions concerning the management of patients with malignant hyperthermia. Anesth Analg. 2019;128:652–659. PMID: 30768455
16. Larach MG, Klumpner TT, Brandom BW, et al.; Multicenter Perioperative Outcomes Group. Succinylcholine use and dantrolene availability for malignant hyperthermia treatment: database analyses and systematic review. Anesthesiology. 2019;130:41–54. PMID: 30550426
17. Aderibigbe T, Lang BH, Rosenberg H, et al. Cost-effectiveness analysis of stocking dantrolene in ambulatory surgery centers for the treatment of malignant hyperthermia. Anesthesiology. 2014;120:1333–1338. PMID: 24714119